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<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>核苷酸代谢</strong>（Nucleotide Metabolism）是细胞内维持遗传信息传递、能量供应（如 ATP）及信号转导的核心生化过程。它分为<strong>从头合成途径</strong>（De novo synthesis）和<strong>补救途径</strong>（Salvage pathway）。在恶性肿瘤和快速增殖的免疫细胞（如 TCR-T）中，核苷酸需求量剧增，细胞通常通过 <strong>mTORC1</strong> 通路重塑代谢网络，上调关键限速酶（如 DHFR、CAD）以支持 DNA 复制和 RNA 转录。核苷酸代谢不仅是传统化疗（抗代谢药物）的经典靶点，也是当代<strong>免疫代谢</strong>研究中优化 T 细胞功能的关键切入点。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox" style="width: 320px; margin: 0 0 35px 25px; float: right; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">核苷酸代谢 · 档案</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Nucleotide Metabolism Overview</div>
        </div>
        
        <div style="padding: 20px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
            <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 15px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                
            </div>
            <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">DNA/RNA 合成的生化基石</div>
        </div>

        <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">主要分类</th>
                <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">嘌呤代谢 / 嘧啶代谢</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">核心限速酶</th>
                <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">PRPP, CAD, RNR, DHFR</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">上调驱动因子</th>
                <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>mTORC1</strong>, Myc, HIF-1a</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">主要前体</th>
                <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">天冬氨酸, 谷氨酰胺, 甘氨酸</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">临床抑制剂</th>
                <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #c2410c;">甲氨蝶呤, 5-FU, 吉西他滨</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">代谢产物</th>
                <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">尿酸 (嘌呤), CO2/NH3 (嘧啶)</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：mTORC1 对核苷酸工厂的指挥</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        在快速分裂的细胞中，核苷酸代谢并非孤立运行，而是受营养感应中枢的精准调控。
    </p>
    
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>嘧啶从头合成（mTORC1-S6K1-CAD）：</strong> <strong>mTORC1</strong> 通过其效应激酶 S6K1 直接磷酸化 <strong>CAD</strong>（氨甲酰磷酸合成酶等三联酶），使其活性增强。这是增殖细胞在进入 S 期前大规模制造嘧啶的主要手段。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>嘌呤从头合成（ATF4-MTHFD2）：</strong> mTORC1 能够激活转录因子 ATF4，诱导一碳代谢关键酶 <strong>MTHFD2</strong> 的表达，为嘌呤环的构建提供充足的甲酰基供体。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>补救途径的意义：</strong> 相比于耗能巨大的从头合成，补救途径利用细胞裂解产生的碱基重新组装核苷酸。在肿瘤微环境（TME）等营养受限的情况下，补救途径是维持肿瘤存活的“备用电源”。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：核苷酸抗代谢药物的应用 (2025)</h2>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">药物名称</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">作用靶点/机制</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床适应症 (NCCN/WHO)</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">甲氨蝶呤 (MTX)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">抑制二氢叶酸还原酶 (DHFR)，切断一碳单位供应。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">急性白血病、骨肉瘤、自身免疫病。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">5-氟尿嘧啶 (5-FU)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">抑制胸苷酸合成酶 (TYMS)，导致“无胸苷死亡”。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">结直肠癌、乳腺癌、消化道肿瘤。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">吗替麦考酚酯 (MMF)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">抑制 IMPDH，特异性阻断淋巴细胞嘌呤合成。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">器官移植抗排斥、系统性红斑狼疮。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">吉西他滨</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">胞苷类似物，抑制核糖核苷酸还原酶 (RNR)。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">胰腺癌、肺癌、膀胱癌。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：免疫代谢与 TCR-T 的优化</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>核苷酸“抢夺战”：</strong> 肿瘤细胞通过高表达转运体抢夺环境中的核苷酸前体（如天冬氨酸），导致浸润 T 细胞因缺乏原料而失活。通过基因工程手段提升 <strong>TCR-T</strong> 细胞的核苷酸合成通路表达，是提高实体瘤疗效的新方向。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>联合 mTOR 抑制剂：</strong> 虽然 <strong>西罗莫司</strong> 会抑制核苷酸合成，但在 <strong>TCR-T</strong> 的体外扩增阶段，短时间间歇性应用 mTOR 抑制剂可诱导 T 细胞产生代谢记忆，提升其回输后的持久性。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>代谢标志物监测：</strong> 在 <strong>[[淋巴管肌瘤病]] (LAM)</strong> 治疗中，监测核苷酸代谢副产物有助于评估 TSC2 缺失细胞的活跃度，作为 VEGF-D 之外的辅助评价指标。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
    <ul style="padding-left: 15px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>mTORC1：</strong> 核苷酸代谢的“总指挥”。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>一碳代谢：</strong> 为嘌呤和胸苷酸合成提供甲基供体的核心路径。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>DHFR：</strong> 叶酸循环与核苷酸合成的关键交汇点。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>癌症干性：</strong> 高度的核苷酸代谢活性是维持肿瘤复发潜能的基础。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Vander Heiden MG, et al. (2009).</strong> <em>Understanding the Warburg Effect: The Metabolic Requirements of Cell Proliferation.</em> <strong>Science</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：奠基性文献，深刻解析了增殖细胞如何重塑核苷酸代谢以满足生物量倍增的需求。</span>
        </p>
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Ben-Sahra I, et al. (2016).</strong> <em>mTORC1 stimulates pyrimidine biosynthesis through S6K1-mediated phosphorylation of CAD.</em> <strong>Science</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[机制解析]：完整绘制了 mTOR 调控嘧啶合成的分子路线图，是精准肿瘤学的重要参考。</span>
        </p>
        <p style="margin: 12px 0;">
            [3] <strong>Villa E, et al. (2017).</strong> <em>mTORC1 stimulates de novo purine synthesis through the effector ATF4.</em> <strong>Cell Reports [Academic Review]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术价值]：补充了 mTOR 对嘌呤代谢调控的关键环节，解释了细胞如何统筹两类核苷酸的比例。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">核苷酸代谢 · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center;">
            [[mTORC1]] • [[一碳代谢]] • [[CAD酶]] • [[DHFR]] • [[西罗莫司]] • [[TCR-T细胞]] • [[从头合成]] • [[补救途径]]
        </div>
    </div>

</div>