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<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>[[晚期黑色素瘤]]([[Advanced Melanoma]])</strong> 是指已发生局部淋巴结转移且不可切除（III 期）或远处器官转移（IV 期）的恶性黑色素细胞肿瘤。该病具有极高的异质性和早期转移倾向，传统化疗获益极低。现代分子生物学研究确立了以 <strong>[[BRAF]]</strong>、<strong>[[NRAS]]</strong> 和 <strong>[[KIT]]</strong> 突变为主的核心驱动通路，并由此催生了 <strong>[[BRAF/MEK抑制剂]]</strong> 等靶向药物。同时，黑色素瘤具有高肿瘤突变负荷（TMB），是 <strong>[[免疫检查点抑制剂]]</strong>（如 PD-1、CTLA-4 单抗）最早取得突破并确立标准治疗的癌种。目前，通过精准分子分层下的个体化免疫联合方案，晚期患者的 5 年生存率已得到显著提升。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #ffffff 0%, #e0f2fe 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">晚期黑色素瘤</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Advanced / Metastatic Melanoma</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                     <div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 10px; text-align: center;">核心驱动基因：BRAF V600E/K</div>
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">疾病分类：恶性皮肤肿瘤</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">ICD-10 代码</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">C43.9</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">关键驱动基因</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">BRAF / NRAS / c-KIT</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分期标准</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">AJCC 第 8 版 (III/IV期)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">中位发病年龄</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">50-60 岁</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">首选检测方案</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">NGS 基因监测 / LDH 评估</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">主要风险</th>
                    <td style="padding: 12px; color: #b91c1c;">早期脑转移 / 免疫耐药</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：信号通路失控与免疫逃逸</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        黑色素瘤的演进是一个由遗传突变驱动，并受肿瘤微环境深刻调节的过程：
    </p>
    
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>MAPK/ERK 通路持续激活：</strong> 约 50% 的黑色素瘤患者携带 <strong>[[BRAF V600]]</strong> 突变。该突变导致 BRAF 蛋白无需上游信号即可持续激活下游 MEK 和 ERK，进而驱动细胞无限增殖和抗凋亡。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>NRAS 与 c-KIT 路径：</strong> NRAS 突变（约 20%）常导致通路多节点激活，治疗难度较大；而 c-KIT 突变则常见于 <strong>[[肢端黑色素瘤]]</strong> 及黏膜黑色素瘤。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>免疫微环境抑制：</strong> 肿瘤细胞通过高表达 <strong>[[PD-L1]]</strong> 结合 T 细胞表面的 PD-1，发送免疫抑制信号。此外，黑色素瘤常通过下调 MHC-I 类分子，实现对 CD8+ 效应 T 细胞的免疫逃逸。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>高突变负荷 (TMB)：</strong> 紫外线损伤积累产生的大量新抗原使黑色素瘤成为典型的“炎性肿瘤”，这为免疫治疗提供了分子基础。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床分型与治疗决策矩阵</h2>

    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; width: 95%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">驱动基因状态</th>
                <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">推荐一线治疗方案</th>
                <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">关键客观缓解预期</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">BRAF V600 突变型</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">BRAF+MEK 抑制剂 (如达拉非尼+曲美替尼) <strong>或</strong> 双免疫联合。</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">靶向治疗起效快（ORR 约 70%），但需关注后期耐药。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">BRAF 野生型</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">PD-1 单药 <strong>或</strong> PD-1 联合 CTLA-4 抑制剂 (如“O+Y”)。</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">双免疫联合在 OS 方面具有更长的 <strong>[[平台期效应]]</strong>。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">c-KIT 突变型 (肢端)</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">伊马替尼 (Imatinib) <strong>或</strong> 尼洛替尼。</td>
                <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">针对特定突变位点的精准获益，但缓解持续时间有限。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">诊疗策略：多模态联合与精准随访</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        晚期黑色素瘤的当代治疗强调“<strong>[[免疫先行、动态干预、全程管理]]</strong>”：
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>免疫-免疫联合：</strong> 纳武利尤单抗联合伊匹木单抗已成为 IV 期患者的首选。该方案通过同时阻断 PD-1 和 CTLA-4 两个互补的“刹车”，实现了 T 细胞活化与扩增的最大化。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>脑转移的立体化治疗：</strong> 黑色素瘤极易发生脑转移。对于无症状脑转，首选双免疫或靶向药物治疗；对于有症状者，需结合 <strong>[[立体定向放射治疗]]</strong>（SRT）及激素支持。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>LDH 的预后参考：</strong> 血清 <strong>[[乳酸脱氢酶]]</strong>（LDH）水平是晚期黑色素瘤最重要的预后生化标志。LDH 升高通常预示着更高的肿瘤负荷和较低的生存期。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>新型疗法布局：</strong> 针对免疫治疗耐药患者，<strong>[[TIL 疗法]]</strong>（肿瘤浸润淋巴细胞）和溶瘤病毒治疗已展现出作为补救方案的潜力。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键相关概念</h2>
    <div style="background-color: #f8fafc; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 15px; margin: 20px 0;">
        <ul style="margin: 0; padding-left: 20px; color: #334155;">
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[BRAF V600E]]：</strong> 最常见的激活突变位点，靶向治疗的直接打击点。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[CheckMate-067]]：</strong> 奠定 PD-1 + CTLA-4 双免疫联合治疗长期生存获益的里程碑研究。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[肢端黑色素瘤]]：</strong> 亚洲人最常见的类型（如手掌、足底），对传统 PD-1 敏感度略低于皮肤型。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[irAE]]：</strong> 免疫相关不良反应，全身各器官免疫性炎症的统称。</li>
        </ul>
    </div>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Schadendorf D, et al. (2018).</strong> <em>Melanoma.</em> <strong>[[The Lancet]]</strong>.[Academic Review]<br>
            <span style="color: #475569;">[权威点评]：该综述全面总结了黑色素瘤从基因组学发现到临床免疫治疗转化的全过程，是该领域的必读文献。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Wolchok JD, et al. (2022).</strong> <em>Long-term outcomes with Nivolumab plus Ipilimumab or Nivolumab alone in Advanced Melanoma.</em> <strong>[[The New England Journal of Medicine]]</strong>.<br>
            <span style="color: #475569;">[临床点评]：CheckMate-067 的 6.5 年随访数据显示双免疫方案使部分晚期患者实现了“临床治愈”的可能。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            晚期黑色素瘤 诊疗生态 · 知识图谱
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关键靶点</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[BRAF]]•[[MEK]]•[[PD-1]]•[[CTLA-4]]•[[c-KIT]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">核心药物</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[纳武利尤单抗]]•[[帕博利珠单抗]]•[[达拉非尼]]•[[维罗非尼]]•[[伊匹木单抗]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">战略实体</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[NCCN]]•[[ASCO]]•[[BMS]]•[[Novartis]]•[[CDE]]</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">研究前沿</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[TIL 细胞疗法]]•[[LAG-3 抑制剂联合]]•[[新辅助免疫治疗]]•[[三靶向联合探索]]</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>