查看“意义不明变异(VUS)”的源代码

<div class="medical-infobox" style="float: right; width: 310px; margin: 0 0 25px 25px; font-size: 0.88em; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0, 0, 0, 0.05); background-color: #ffffff; overflow: hidden; line-height: 1.5;">
{| style="width: 100%; border-spacing: 0;"
|+ style="font-size: 1.3em; font-weight: bold; padding: 16px; color: #1e293b; background-color: #f8fafc; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; text-align: center;" | 意义不明变异 <br><span style="font-size: 0.8em; font-weight: normal; color: #64748b;">Variant of Uncertain Significance</span>
|-
| colspan="2" |
<div class="infobox-image-wrapper" style="padding: 35px; background-color: #ffffff; text-align: center;">
    <div style="width: 70px; height: 70px; margin: 0 auto; background: linear-gradient(135deg, #94a3b8 0%, #475569 100%); border-radius: 20px; display: flex; align-items: center; justify-content: center; box-shadow: 0 4px 12px rgba(71, 85, 105, 0.2);">
        <span style="color: white; font-size: 2em; font-weight: bold;">?</span>
    </div>
    <div style="font-size: 0.8em; color: #94a3b8; margin-top: 18px; font-weight: normal;">ACMG 3 类（临床决策灰色地带）</div>
</div>
|-
! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 500; width: 35%;" | 分类等级
| style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155; font-weight: 600;" | Class 3 (VUS)
|-
! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 500;" | 判定概率
| style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155;" | **0.10 < P < 0.90**
|-
! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 500;" | 核心矛盾
| style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155;" | 证据不足或证据冲突
|-
! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 500;" | 临床红线
| style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #334155;" | 不应据此改变临床方案
|-
! style="text-align: left; padding: 12px 15px; color: #64748b; font-weight: 500;" | 2025 目标
| style="text-align: left; padding: 12px 15px; color: #334155;" | 变异再定级 (Re-classification)
|}
</div>

在 2025 年的精准医疗中，VUS 被称为基因检测报告中的“灰色地带”。随着 [[全基因组测序(WGS)]] 的普及，检测到的变异数量激增，如何通过 [[ACMG变异分类标准]] 将 VUS 重新定级为致病或良性，已成为临床遗传学和生物信息学研究的核心挑战。

'''意义不明变异'''（Variant of Uncertain Significance，简称 **VUS**）是指在基因检测中发现的一种序列改变，但目前的科学证据尚不足以判定该变异是会导致疾病（致病性）还是属于正常的遗传多样性（良性）。根据 **[[ACMG变异分类标准]]**，VUS 被归类为 **3 类变异**（Class 3）。

在 2025 年的贝叶斯量化框架下，VUS 的致病概率处于 **0.10** 至 **0.90** 之间的宽泛区间。由于其结果的不确定性，医学界严禁仅基于 VUS 结果进行不可逆的临床干预（如预防性乳腺切除术）或作为使用 **[[奥拉帕利]]** 等靶向药物的唯一依据。



== 2025 年 VUS 的形成原因与判定标准 ==
根据 2025 年修订的变异解读共识，一个变异被定级为 VUS 通常有三种情形：
# **证据极度匮乏**：该变异是首次被发现（Newborn variant），在公共数据库如 **[[ClinVar数据库]]** 中无记录，且缺乏功能实验数据。
# **证据权重不足**：虽有一些预测软件提示有害，但由于该位点不属于核心功能域，无法达到 **0.90** 的“可能致病”门槛。
# **证据存在冲突**：部分研究提示其致病，而另一部分研究（如大规模人群队列 gnomAD）显示其在健康人群中亦有分布。

== 2025 年 VUS 破解与再定级策略 ==
为了消除“灰色地带”，2025 年的临床实验室普遍采用以下流程进行 VUS 升级或降级：

<div style="overflow-x: auto; width: 85%; margin: 25px auto;">
{| class="wikitable" style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1px solid #e2e8f0; box-shadow: 0 2px 8px rgba(0,0,0,0.05); font-size: 0.92em; background-color: #ffffff;"
|+ style="font-weight: bold; font-size: 1.1em; margin-bottom: 12px; color: #1e293b;" | 2025 年 VUS 重新定级核心手段
|- style="background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 2px solid #e2e8f0;"
! style="text-align: left; padding: 12px; width: 25%;" | 破解手段
! style="text-align: left; padding: 12px; width: 25%;" | 证据类型
! style="text-align: left; padding: 12px;" | 2025 年预期的再定级方向
|- style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"
| style="padding: 12px; font-weight: 600; color: #475569; background-color: #fcfdfe;" | **功能实验 (PS3/BS3)**
| style="padding: 12px; color: #334155;" | RAD51、饱和突变扫描
| style="padding: 12px; color: #334155; line-height: 1.6;" | **最强证据**。若实验显示蛋白功能完全丧失，可直接将 VUS 升级为 **[[致病性变异]]**。
|- style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"
| style="padding: 12px; font-weight: 600; color: #475569; background-color: #fcfdfe;" | **AI 深度学习 (PP3)**
| style="padding: 12px; color: #334155;" | AlphaMissense 等
| style="padding: 12px; color: #334155; line-height: 1.6;" | **辅助证据**。提供蛋白稳定性预测，通常需要结合其他证据才能实现定级跨越。
|- style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"
| style="padding: 12px; font-weight: 600; color: #475569; background-color: #fcfdfe;" | **家系共分离 (PP1)**
| style="padding: 12px; color: #334155;" | 家族成员级联检测
| style="padding: 12px; color: #334155; line-height: 1.6;" | 若变异与家族中多名患者表现严格一致，支持升级；反之若健康长辈携带，则降级为良性。
|- style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"
| style="padding: 12px; font-weight: 600; color: #475569; background-color: #fcfdfe;" | **组学指纹整合**
| style="padding: 12px; color: #334155;" | [[HRDetect评分系统]]
| style="padding: 12px; color: #334155; line-height: 1.6;" | 若 VUS 患者伴随高 HRD 评分，提示该变异在功能上等同于致病突变。
|}
</div>

== 临床告知与心理管理 ==


在 2025 年的遗传咨询中，向患者解读 VUS 需遵循以下原则：
* **明确告知不确定性**：强调 VUS 并非“阳性”结果，目前不应作为手术依据。
* **定期“回头看”**：由于证据在不断积累，2025 年的报告系统已实现自动化的“年度审计”。一旦 **[[ClinVar数据库]]** 中的定级发生变化，患者将收到最新的解读报告。
* **避免过度焦虑**：统计数据显示，约 **85% - 90%** 的 VUS 最终会被重新定级为良性（Benign）。

== 参考文献 ==
* [1] **Richards S**, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants. '''''Genetics in Medicine'''''. 2015;17(5):405-424.
* [2] **Tung NM**, et al. Management of VUS in the Era of Precision Oncology. '''''Journal of Clinical Oncology'''''. 2024;42(15).
* [3] **Federici G**, et al. The clinical challenge of VUS: 2025 Update. '''''Nature Reviews Cancer'''''. 2025;25(1):12-28.
* [4] **ACMG Board of Directors**. Statement on the non-clinical use of Class 3 variants. '''''ACM Statements 2025'''''.

{{reflist}}

<div style="clear: both; margin-top: 40px; border: 1px solid #a2a9b1; background-color: #f8f9fa; border-radius: 6px; overflow: hidden; font-size: 0.88em;">
<div style="background-color: #dee2e6; text-align: center; font-weight: bold; padding: 8px; border-bottom: 1px solid #a2a9b1; color: #374151;">基因组变异诊断与解读导航</div>
{| style="width: 100%; background: transparent; border-spacing: 0;"
|-
! style="width: 20%; padding: 10px; background-color: #f1f5f9; text-align: right; border-bottom: 1px solid #fff;" | 变异分级
| style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[致病性变异]] • [[可能致病变异]] • [[意义不明变异(VUS)]] • [[良性变异]]
|-
! style="padding: 10px; background-color: #f1f5f9; text-align: right; border-bottom: 1px solid #fff;" | 破解技术
| style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[HRDetect评分系统]] • [[RAD51功能检测]] • [[AI致病性预测]] • [[共分离分析]]
|-
! style="padding: 10px; background-color: #f1f5f9; text-align: right;" | 临床闭环
| style="padding: 10px;" | [[遗传咨询]] • [[ClinVar数据库]] • [[变异再定级报告]] • [[预防性手术风险建议]]
|}
</div>

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