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[[脊髓性肌萎缩]](spinal muscular atrophy,[[SMA]])即[[进行性脊髓性肌萎缩症]](progressive spinal muscular atrophy)、脊[[肌萎缩]]症,是一类由[[脊髓前角]][[运动神经元]]和[[脑干]][[运动神经]]核[[变性]]导致[[肌无力]]、肌萎缩的[[疾病]]。属[[常染色体隐性遗传病]],临床并不少见。根据发病年龄和肌无力严重程度临床分为SMA-Ⅰ型、SMA-Ⅱ型、SMA-Ⅲ型三型,即[[婴儿]]型、少年型及中间型。共同特点是脊髓前角[[细胞]]变性,[[临床表现]]为进行性、对称性,肢体近端为主的广泛性弛缓性[[麻痹]]与肌萎缩。智力发育及感觉均正常。各型区别是根据起病年龄,病情进展速度,肌无力程度及存活时间长短而定。至今SMA尚无特异的有效治疗,主要治疗措施为预防或治疗各种严重肌无力产生的[[并发症]],如[[肺炎]]、[[营养不良]]、[[骨骼畸形]]、行动障碍和精神社会性问题等。以下重点叙述婴儿型脊髓性肌萎缩。 ==小儿脊髓性肌萎缩的病因== (一)发病原因 病因尚未明确。根据家系分析,大多数学者认为是[[常染色体隐性遗传]],小部分为[[基因突变]]引起,是否有生化的缺陷尚不清楚。本病3型都是[[常染色体]]5q12-14等位置[[基因]]异常。男女均可患病,一般男性多于女性,患儿的同胞中常见此病。由于存在[[基因缺陷]],[[胚胎]]早期[[脊髓前角]][[细胞]]正常,[[凋亡]]过程[[病理]]性延续,使患者生后[[运动神经元]]不断[[变性]][[坏死]]。 (二)发病机制 1.发病机制 1990年Gillian等报道[[SMA]][[基因位点]]在[[染色体]]5q11.2-11.3。1994年Meli等发现严重型SMA(Werdnig-Hoffmann型)患者在5q11.2-11.3发生较大的基因突变,而轻型患者(Kugelberg-Welander型)则无基因突变或[[突变]]较轻。 目前发现的与SMA相关的基因有2种,即[[神经元]]凋亡抑制[[蛋白]]基因(neuronal apoptosis inhibitory protein,NAIP)和运动神经元存活基因(survival motoneuron,SMN)。NAIP[[基因定位]]于5q13区,67%的SMA患者发生此基因突变,相比之下正常人群中[[突变率]]仅2%。SMN基因也定位于5q13区,约98%以上的SMA患者发生此基因突变。5q13区存在2个SMN[[等位基因]]:SMN1和SMN2,只有SMN1基因的[[纯合]]缺失才会导致SMA,而SMN2基因的纯合缺失则出现在5%的正常人群中。96%的SMA患者提示有SMN1基因突变,而4%并非与5q13连锁。5q13连锁的SMA患者中,96.4%显示SMN1[[外显子]]7和8或者外显子7出现纯合缺失。SMN基因有多种拷贝[SMNt(telomeric)、SMNc(centromeric)],以及不同外显子缺失的[[遗传异质性]],给SMA的研究带来了巨大的挑战。有关SMN[[基因拷贝]]数与临床[[症状]]的严重程度的相关性尚在观察中。正常人的每个SMNt和SMNc都有2个等位基因,SMNt的2个等位基因的突变可能与[[疾病]]有关,而SMNc的突变与疾病很少或没有关联。目前研究表明在部分SMA-Ⅱ型和SMA-Ⅲ型患者中SMNt转化为SMNc,意味着随着SMNc拷贝数增加临床症状的严重程度降低。 已知SMN基因的产物能与[[RNA]][[结合蛋白]]相互作用,但其确切功能尚未阐明。与正常人群相比反应产物在SMA-I型患者的神经元中缺失,而在SMA-Ⅱ型和SMA-Ⅲ型中减少。如果这些研究被进一步证实将为了解SMA的发病机制迈出重要一步。正是由于基因的突变、转化引起脊髓前角运动神经元和[[脑干]][[运动神经]]核变性,最终导致[[肌无力]]、[[肌萎缩]]。 2.病理改变 各型SMA有不同的病理特点: (1)SMA-Ⅰ型:[[肌肉]]病理特征是存在着大组分布的圆形[[萎缩]][[肌纤维]],常累及整个[[肌束]];亦见肥大[[纤维]]散在分布于萎缩纤维之中。两型纤维均可受累,并呈不完全同型肌群化。萎缩肌纤维与那些未成熟纤维以及[[发育障碍]]呈胚胎期肌纤维的外观相似,有作者称此为胚胎型或[[婴儿]]型肌纤维。 (2)SMA-Ⅱ型:肌肉病理形态改变类似SMA-Ⅰ型,但大组萎缩肌纤维不常见,而同型肌群化现象则更为突出。一些年龄稍大,进入相对稳定期的患儿,可出现[[继发性]]肌性损害改变,包括[[中央核]]增多、肌纤维撕裂等现象。 (3)SMA-Ⅲ型:本型在肌肉病理上可有多种表现。某些病例仅显示轻微变化,如小组同型肌群化,少量萎缩肌纤维等;其形态大致正常。多数严重病例,肌肉活体组织检查表现与病期相关。儿童早期,以萎缩小纤维为主,可见同型肌群化。病程后期,以同型肌群化为主要特征,合并成组或成束小点状萎缩肌纤维。本型肌纤维肥大改变十分突出,直径可达100~150µm,常合并继发性肌原损害,包括纤维撕裂、中央核改变、NADH[[染色]]见蛾噬样及指纹状纤维、少量坏死和再生纤维、[[巨噬细胞]][[浸润]]以及间质脂肪[[结缔组织]]增生等。 ==小儿脊髓性肌萎缩的症状== 本症大多数患者为[[SMA]]-Ⅰ型,其次为Ⅱ型,Ⅲ型[[发病率]]最低。 1.[[婴儿]][[脊髓性肌萎缩]] 也称为SMA-I型或Werdnig-Hoffmann病。本型为3型中最为严重,据国外报道,发病率为1/2万活产儿。约1/3病例在宫内发病,[[胎动]]变弱,半数在出生时或出生后的最初几个月即可发病,且几乎均在5个月内发病。罕见能存活1年,这些患儿在[[胎儿期]]已有[[症状]],胎动减少,出生后即有明显[[四肢无力]],喂养困难及[[呼吸困难]]。临床特征表现: (1)[[对称性肌无力]]:首先双下肢受累,迅速进展,[[主动运动]]减少,近端[[肌肉]]受累最重,不能独坐,最终发展手足尚有轻微活动。 (2)肌肉弛缓,张力极低:患儿卧位时两下肢呈蛙腿体位,髋外展,膝屈曲的特殊体位。[[腱反射]]减低或消失。 (3)[[肌肉萎缩]]:可累及四肢、颈、躯干及[[胸部]]肌肉,由于婴儿皮下脂肪多,故[[肌萎缩]]不易发现。 (4)肋间[[肌麻痹]]:轻症者,可有明显的[[代偿]]性[[腹式呼吸]],重症者除有严重呼吸困难外,吸气时可见[[胸骨]]上凹陷,即胸式矛盾[[呼吸]],膈肌运动始终正常。 (5)运动[[脑神经]]受损:以[[舌下神经]]受累最常见,表现[[舌肌萎缩]]及震颤。 (6)预后不良,平均寿命为18个月,多在2岁以内死亡。 2.少年型SMA 也称为SMA-Ⅱ型、中间型SMA或慢性SMA,发病较Ⅰ型稍迟,多于1岁内起病,进展缓慢。患儿在6~8个月时[[生长发育]]正常,多数病例表现以近端为主的严重[[肌无力]],[[下肢]]重于[[上肢]];多发性微小[[肌阵挛]]是主要表现;呼吸肌、[[吞咽]]肌不受累,[[面肌]]不受累,[[括约肌]]功能正常。本型具有相对良性的病程。生存期超过4年,可存活至青春期以后。 3.少年型脊髓性肌萎缩 又称SMA-Ⅲ型,也称为Kugelberg-Welander病、Wohlfart-Kugelberg-Welander[[综合征]]或轻度SMA。是SMA中表现最轻的一类。本病在儿童晚期或青春期出现症状,开始为[[步态异常]],下肢近端肌肉[[无力]]。缓慢进展。渐累及下肢远端和上双肢。可存活至成人期。表现为[[神经元]]性近端肌萎缩,容易和[[肢带型肌营养不良]]相混淆。患儿常有[[磷酸肌酸]][[激酶]]增高。能行走的SMA-Ⅲ型患儿可出现[[蹒跚步态]],[[腰椎]][[前突]],[[腹部]]凸起,腱反射可有可无。维持独立行走的时间与肌无力的发病年龄密切相关,2岁前发病者将在15岁左右不能行走,2岁后发病者可一直保持行走能力至50岁左右。大量的前瞻性临床研究表明,SMA-Ⅱ型和Ⅲ型在数年内肌无力症状进展缓慢或没有进展。 另外,不典型SMA[[进行性延髓麻痹]](Fazio-Londe病),患者[[脑干]]运动核进行性受损,数量逐渐减少,引起进行性延髓麻痹,但不伴或很少伴有[[脊髓前角]][[运动神经元]]受损现象。本病常于生后最初几年发病,表现为明显的[[面肌无力]]及其他脑神经[[运动神经]]核受累症状,通常在第Ⅴ对脑神经以下的[[神经核]],[[眼外肌]]一般不受累。 最近,[[分子]][[生物学]]研究证实至少有部分SMA患者可伴有[[关节]]屈曲。Bingham等在2名死于[[呼吸衰竭]]和关节屈曲的婴儿中,发现有SMN[[基因]]缺失,而另外2名无关节挛缩的婴儿无SMN基因缺失。这些发现提示伴有[[关节弯曲]]和肌无力或肌张力低下的患儿都应进行SMN[[基因突变]]的检测。 一般有上述典型临床症状和家族史者,诊断并不困难,以下将SMA-Ⅰ型诊断标准叙述如下(Cobben,1993): 1.对称性进行性近端肢体和[[躯干肌]]无力,肌萎缩,不累及面肌及眼外肌,无反射亢进,感觉缺失及[[智力障碍]]。 2.家族史符合[[常染色体隐性遗传]]方式。 3.[[血清]][[CPK]]正常。 4.[[肌电图]]提示[[神经]]源性受损。 5.肌活检符合[[前角]][[细胞]]病变。 具备以上条件1~4或1,3,4,5均可确诊本病。 ==小儿脊髓性肌萎缩的诊断== ===小儿脊髓性肌萎缩的检查化验=== 1.[[基因诊断]] 自从SMN[[基因]]发现以来,[[SMA]]的诊断流程发生了改变,可通过血[[DNA]]分析检测SMN[[基因突变]],从而诊断[[疾病]]。一旦发现SMN基因突变,则不需要再做其他检查,即可确诊为SMA。应用PCR[[限制性内切酶]]方法,进行SMN基因[[外显子]]7、8的缺失检测,可快速诊断儿童型SMA。此外PCR-SSCP分析、[[单体型]][[连锁分析]]法也是诊断SMA的有效方法,三者联合使用可相互验证,互为补充,提高产前基因诊断的准确率。有学者应用PCR和PCR[[内切酶]]法检测SMA患者基因缺失情况,结果显示SMA-Ⅰ型和Ⅱ型可通过SMN基因第7、8外显子的检测进行确诊,方法简便可靠。Ⅲ型患者SMN基因缺失率低,通过检测SMN基因7、8外显子进行基因诊断时需谨慎。NAIP基因在SMA发病中的作用尚不清楚,有待进一步研究。 如果无SMN基因缺失,需作下列一些传统的检查方法以明确诊断。检查方法有[[血清]]肌酸磷酸激酶([[CK]])测定;电生理检查包括[[神经]]传导速度(NCV)和[[肌电图]](EMG)的检测及[[肌肉]]活体组织检查。 2.血清[[CPK]] SMA-Ⅰ型正常,Ⅱ型偶见增高。Ⅲ型常增高,[[同工酶]]变化以MM为主,随着肌损害的发展而增加,至晚期[[肌肉萎缩]]时,CK才开始下降,这与[[肌营养不良]]不同,后者于婴幼儿期即达到高峰,以后渐降。 3.肌肉活体组织检查 肌肉活体组织检查对确诊SMA具有重要意义,其[[病理]]表现特征是具有[[失神]]经和神经再支配现象。各型SMA有不同的肌肉病理特点,病程早期有同型肌群化,晚期可有[[肌纤维]][[坏死]]。 肌电图所见纤颤[[电位]]在本病出现率极高,甚达95%~100%。轻收缩时,[[运动单位]]的电位时限延长,波幅增高,重收缩时运动单位数量减少,神经传导速度正常,提示神经源性受损。电生理(NCV和EMG)检查可反映SMA的严重程度和进展程度,但各型EMG改变相似,包括纤颤电位、复合运动单位动做电位(MVAPS)波幅时限增加,以及干扰相减少。纤颤电位及正锐波在各型SMA均可出现,但SMA-Ⅰ型更明显。随意运动时,各型SMA均见干扰相减少,尤其是Ⅰ型SMA仅呈单相。在较晚期Ⅲ型SMA可见类似于肌源性损害的低波幅多相电位。 电生理检查NCV示运动传导速度可减慢,在Ⅰ型减慢,而其他类型正常;感觉[[传导]]速度正常。检测[[婴儿]]运动NCV有一定难度,这是因为婴儿的肢体较小且[[刺激点]]和记录[[电极]]的距离较短,检测结果常常是正常传导速度,或有时比预期的传导速度还快。 ===小儿脊髓性肌萎缩的鉴别诊断=== 脊[[肌萎缩]]症应与其他以肌张力低下和运动[[发育迟缓]]为主的[[疾病]]相鉴别。需与[[先天性肌弛缓]]、进行性[[营养不良]]、[[进行性神经性肌萎缩]]等进行鉴别诊断。 1.与[[肌营养不良]]鉴别 脊肌萎缩症有肌萎缩等异常表现,肌营养不良[[腓肠肌]]有假性肥大表现加上[[实验室检查]]结果易于鉴别。 2.与肌弛缓型[[脑性瘫痪]]鉴别 肌弛缓型脑性瘫痪应与[[婴儿]]型[[SMA]]相鉴别,两者均表现肌张力低下,但前者[[腱反射]]存在,常伴[[智力低下]]。后者[[腱反射消失]],智力正常,[[肌电图]]提示[[神经]]源性受损。 3.其他 此外,本病应与[[慢性炎症]][[脱髓鞘]][[多神经病]](CIDP),[[先天性肌病]],[[线粒体肌病]]等鉴别。除各自疾病临床特征外,肌电图及肌活检结果是重要诊断依据。 ==小儿脊髓性肌萎缩的并发症== 喂养困难及[[呼吸困难]],[[肌萎缩]],[[步态异常]],手足变形,由于肋间[[肌无力]],引起[[胸廓]]凹陷、胸廓不对称[[畸形]]及[[桡骨头脱位]],[[脊椎]]变形、[[关节]]屈曲,致运动功能的丧失;容易发生误吸,发生[[重症肺炎]][[并发症]],危及生命;可发生精神社会性问题;造成[[营养不良]];或最终死于[[呼吸肌麻痹]]或[[全身衰竭]]。 ==小儿脊髓性肌萎缩的预防和治疗方法== [[SMA]][[产前诊断]]是随着SMA[[基因]]研究的深入而开展。国内已有报道采用孕妇[[绒毛]](孕期6~10周)预测[[胎儿]]患病。该法优点是在没有取得[[先证者]][[标本]]的家系中,也可以进行产前诊断。必要时应终止妊娠。 ===小儿脊髓性肌萎缩的西医治疗=== (一)治疗 本病无特效治疗,主要为对症[[支持疗法]]。服用[[维生素B]]族,[[心理治疗]]尤为重要。适度运动除能保护[[关节]]的活动度和防止挛缩以外,还可增加残存[[运动单位]]的功能。[[理疗]]亦能使部分患儿减轻[[关节挛缩]]的痛苦。对于晚期患儿应加强护理。治疗措施主要是预防或治疗[[SMA]]的各种[[并发症]],预防[[肺部感染]]及[[褥疮]]、[[营养不良]]、[[骨骼畸形]]、行动障碍和精神社会性问题。如伴有[[呼吸功能不全]],需用[[人工呼吸器]],保证[[气道]]通畅,改善[[呼吸]]功能。 由于肋间肌和膈肌的[[肌无力]],引起通气不足以及[[咳嗽]]微弱;长期卧床可造成坠积;误吸也可造成[[肺炎]]。预防肺炎的有效措施有辅助咳嗽、[[胸部]]叩击治疗及[[间歇正压通气]]。即使在没有急性呼吸道[[感染]]的情况下,患者也需保持良好的肺部通气状态,预防发生进行性[[肺不张]]。一旦有效[[肺活量]](FVC)下降,即使肢体或躯干的肌力无明显改变,发生肺炎的危险性也会增高。除[[急性感染]]患者,氧疗一般不适用,因为限制性肺病患者在出现[[低氧血症]]前就已有[[CO2潴留]],氧疗可能会引起呼吸功能抑制,呼吸暂停,最终导致死亡。血气和FVC是有效的监测手段,当患者出现CO2潴留,可应用非侵入性通气、正压或负压通气。 患者常由于吮吸[[乏力]]、气道不畅或容易[[疲劳]]导致营养不良和[[生长障碍]]。患儿由于[[负氮平衡]]会导致肌无力和疲劳加重,尤其是[[婴儿]]。这种现象的机制目前尚未阐明。部分患者发生慢性营养不良,表现为易于疲劳和储备下降;部分患者由于营养摄入不足导致[[有机酸尿症]];故需要有专业的营养师对其进行喂养指导、调整喂养方案、喂养姿势、食物结构,以最大限度地增加热卡摄入。部分不能经口摄入足够热卡的患者,需要予以鼻饲喂养。 另外由于行动障碍,有些患者会发生[[便秘]],但通过增加液体和[[纤维]]摄入,可减轻便秘。 [[脊柱侧弯]]是SMA最为严重的骨骼畸形,不能行走的患者会更早地发展为[[脊柱畸形]],大部分的[[畸形]]位于胸[[腰部]]。[[脊柱]]矫正法常不能预防或延缓脊柱侧弯,但可以帮助患者坐起。无论有无脊柱矫正,患者的肺功能均应予以监测。脊柱手术的时间至关重要,因为必须让患儿充分生长,并等待时机直至弯曲已十分严重,同时只有肺功能相对正常时才有望进行手术。为了防止[[脊柱融合术]]后力量或功能的丧失,以及防止[[呼吸道]]的并发症,在术前术后需有积极的[[物理]]治疗。脊柱融合术后,脊柱侧弯的程度将明显改善,同时肺活量、坐、平衡以及舒适感也明显改善。 [[畸形足]]是婴儿型SMA的一个表现,但较为少见,一般不需要[[外科]]矫正。其他更常见的畸形有由于行动障碍导致的[[屈曲挛缩]],迅速累及髋、膝和踝部,适当的锻炼可以预防挛缩的发生。需要长期坚持,每天锻炼,这点许多家庭和患儿往往不能做到。同样,[[夹板]]和支架不能预防畸形的发生。 另外,有学者对6例SMA病例进行[[促甲状腺激素释放激素]]([[TRH]])治疗,剂量为每次mg/kg,通过经[[皮静脉]][[导管]]给药。结果显示患儿腓神经传导速度比对照组明显增快,且患儿家长也反应患儿某些功能明显改善。因此TRH不失为一种有用的治疗手段,但需要进一步研究证实。 随着SMN和NAIP[[基因]]的确认及深入研究,[[基因治疗]]或体外[[基因活化]]治疗将是非常有希望的治疗手段。 (二)预后 目前为止SMA无特异治疗,预后主要与[[疾病]]的类型有关,Ⅰ型患者一般生存期在2岁以内,Ⅱ型患者生存期在5岁以内,而Ⅲ型患者可存活至成人,病情进展较慢,最终均死于[[呼吸肌麻痹]],或[[全身衰竭]]。 ==参看== *[[儿科疾病]] <seo title="小儿脊髓性肌萎缩,小儿脊髓性肌萎缩症状_什么是小儿脊髓性肌萎缩_小儿脊髓性肌萎缩的治疗方法_小儿脊髓性肌萎缩怎么办_医学百科" metak="小儿脊髓性肌萎缩,小儿脊髓性肌萎缩治疗方法,小儿脊髓性肌萎缩的原因,小儿脊髓性肌萎缩吃什么好,小儿脊髓性肌萎缩症状,小儿脊髓性肌萎缩诊断" 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