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[[小儿肝豆状核变性]](hepatolenticular degeneration,HLD)是一种遗传性铜[[代谢异常]]的[[疾病]]。多发生于10~25岁,可早至3岁或迟至50岁以后发病。其特点是铜沉积在肝、脑、肾、[[角膜]]等组织,引起一系列临床[[症状]]。近年来,对本病的研究都取得很大进展。现已证明,本病是完全可以治疗的。本病在我国各地均有报道,在早期诊断、早期治疗以及[[DNA]]分析等方面都做了很有成果的工作。 ==小儿肝豆状核变性的病因== (一)发病原因 [[肝豆状核变性]]是[[常染色体隐性遗传]]性铜[[代谢异常]]病。致病[[基因定位]]于第13号[[染色体]]长臂远端。 (二)发病机制 1、[[中医]]发病机制 本病的主要[[病机]]为先天[[禀赋不足]]导致铜毒内聚,诸证皆因之而起。[[肾阴]](精)素亏,精不化血,[[精血]]两虚,[[筋脉]]失养,乃至火生风动,故[[肢体震颤]]、[[拘急]]僵直;肾阴(精)不足,[[虚火]]内生,[[火性炎上]],心神被扰,则神志[[癫狂]];火灼肝胆则[[胆热]]液泄,发为[[黄疸]];[[肝胆湿热]]久蕴,肝络瘀热互结,[[积聚]]成[[痞积]];积聚日久,[[经隧]]不通,[[津液]]不能输布,聚津为湿为水,发为[[膨胀]];[[肝失条达]],[[肝气]]横犯[[脾土]],[[脾失健运]],[[痰浊]]郁毒内生,上泛阻于[[舌本]],乃见口涎唾滴,[[构音不清]];郁毒循[[肝脉]]上注于目,[[角膜]]呈色素之环;[[肾阴不足]],精不生髓,[[脊骨]]失濡,故出现佝偻、[[骨折]]诸症。一言以蔽之,皆缘先天禀赋不足,肾中[[阴精]]匮乏所致。 2、西医发病机制:缺陷基因定位于染色体13q14、3,[[基因产物]]为P型铜转运[[ATP]]酶。基本的[[生化]]病变是铜[[排泄]]障碍,引起铜在体内各种组织中沉积。正常人自膳食中摄入的铜每天约为1~5mg,其中约40%由[[肠道]]吸收而进入[[血浆]],很快即运送至[[肝脏]],在肝内合成铜蓝[[蛋白]](ceruloplasmin),再进入[[血液循环]]。正常时血浆铜约95%是以铜蓝蛋白的形式存在的,另有少量的铜与[[白蛋白]]呈疏松结合。正常小儿血浆中铜蓝蛋白的含量为200~400mg/L(20~40mg/dl),2个月以下[[婴儿]]略低。体内的铜主要是经[[胆汁]]由[[大便]]排出,尿的排铜甚微。 肝豆状核变性时,铜代谢异常主要表现为:①胆汁排铜明显减少,间接法测算患者经胆汁排铜量仅为常人的20%~40%;②铜与铜蓝蛋白的结合率下降。由于血中铜蓝蛋白减低是本病的主要表现之一,既往曾认为肝脏合成铜蓝蛋白障碍是其基本生化缺陷。进一步研究证明,HLD病人[[血清]]中铜蓝[[蛋白前体]]-脱辅基铜蓝蛋白(未结合铜)不低,减少的只是与铜元素结合的全铜蓝蛋白。因而,铜与铜蓝蛋白的结合力下降,而不是肝脏合成铜蓝蛋白能力下降,可能是本病的基本缺陷之一。由于胆汁排铜的障碍,体内铜[[代谢]]呈正平衡,肝铜增加,铜逐渐蓄积于肝内。铜由血循环再转移到体内各种组织中,逐渐沉积在脑、肾、角膜,也可能沉积在[[血细胞]]、骨关节等组织中。过量的铜对组织有毒性作用,破坏[[细胞]]的[[线粒体]]、[[过氧化物]]小体、[[溶酶体]]等结构,造成细胞损伤。此外,本病时铜代谢异常也可能影响铁代谢,血浆中铁结合[[球蛋白]]减少。 3、[[病理]]改变 (1)肝脏:[[肝硬化]],[[亚急性]]黄色[[肝萎缩]]。电镜下可见[[肝细胞]]内线粒体异常。 (2)脑:病变主要在基底节,壳核尤甚。[[大脑皮质]]、[[丘脑]]、[[红核]]、[[黑质]]、[[脑桥]]均可受累。 ==小儿肝豆状核变性的症状== 本病的发病及病程经过与铜在体内的蓄积过程有关,可以分为以下几个阶段: 第一阶段为[[无症状期]],自生后开始铜在[[肝脏]]蓄积直至达到[[中毒]]的水平。此期铜主要分布于[[肝细胞]]内,与金属硫[[蛋白]](metal thionein,MT)等[[蛋白质]]结合。 第二阶段为[[肝损害]]期,铜在肝脏蓄积超过中毒水平。一部分铜释放入血循环并在肝外组织器官沉积。肝脏出现[[细胞]][[变性]]、[[坏死]]、[[纤维化]]直至[[肝硬化]],类似于[[慢性肝炎]]的过程;少数病人进展较快,可出现类似急性甚至急性重型[[肝炎]]的[[病理]]改变,并可伴有急性[[血管]]内[[溶血]]。 第三阶段为肝外[[症状]]期,铜在肝外组织器官的蓄积达到或超过中毒水平,出现相应症候。 [[小儿肝豆状核变性]]多发生于10~25岁,可早至3岁或迟至50岁以后发病。首[[发症]]状在小年龄组以肝脏症状多见,在大年龄组以[[神经症]]状多见。少数病例以精神症状、急性溶血、[[骨骼]]改变、[[肾脏损害]]、[[肌肉痛]]、[[皮肤色素沉着]]为首发症状。 1、肝损害:不同年龄的患者均可能会发生肝损害,但发病年龄愈小,出现肝损害的可能性愈大。常见症状是易[[疲劳]]、胃口差、没有食欲、[[发热]]等;以后可渐出现肝区[[疼痛]]、肝大、[[黄疸]]、[[脾大]]、肝硬化等。这些表现易与其他[[肝病]](如肝炎等)混淆。 肝区:肝脏位于人体的右上腹,上缘位于右锁骨中线第五肋,下缘位于右锁骨中线,与右[[肋弓]]保持一致。大概就是右[[乳下]]方4-5厘米左右。当肝脏有病时,肝脏[[肿胀]],甚至超过右[[肋骨]]下缘,就是所说的病理性[[肝肿大]]。 2、神经症状:主要是[[锥体外系]]症状,常见表现有动作不协调、震颤、舞蹈、手足徐动、肌张力不全、语言含混,语速缓慢、[[吞咽困难]]、[[流涎]]、[[步态异常]]、[[共济失调]]等。可出现[[大脑皮质]]或[[丘脑]]受累的症状,如[[锥体束]]征、[[癫痫]]发作、[[肥胖]]、[[高血压]]等。 3、精神症状:主要有情感淡漠、[[抑郁]]、强哭[[强笑]]、动作及行为异常。少数病人有妄想、[[幻觉]]及[[人格改变]]。当以精神症状为首发或精神症状显著时易误诊为其他[[精神病]]。 4、眼部症状:[[角膜]]色素环(K-F环)系铜沉积于角膜[[后弹力层]]所致,呈金棕色、棕绿色、棕灰色或金黄色,早期需借助[[裂隙灯]]始能发现。角膜K-F环是诊断本病的重要依据。 5、[[肾脏]]症状:近端肾小管和[[肾小球]]受累可出现[[肾小管重吸收障碍]],出现[[肾性糖尿]]、[[氨基酸尿]]、[[蛋白尿]]、[[血尿]]等,或可出现Fanconi[[综合征]]。[[尿常规]]可以检查到[[糖尿]]、[[氨基酸]]、蛋白[[分子]]、[[血分]]子。 6、其他症状:少数患者可出现[[血液]]系统、[[骨骼系统]]及[[皮肤]]等处的受累,发生急性溶血、[[出血]]、[[骨质疏松]]、骨([[软骨]])变性、[[关节畸形]]等。 [[肝豆状核变性]]的诊断主要根据临床特点和[[实验室检查]]。如有阳性家族史则诊断更易确立。儿童或青少年出现以下症状时应想到本病的可能: 1、原因不明的锥体外系或其他神经症状或原因不明的精神、行为异常。 2、原因不明的肝病。 3、原因不明的急性溶血危象。 4、原因不明的[[肾小管]]功能不全或骨骼改变。 怀疑本病时应首先检查角膜K-F环及上述实验室检查,多数能够确诊。仍不能确诊者必要时可行[[放射性]]铜测定及肝活检测肝组织铜含量。如为阳性则有助于诊断。 ==小儿肝豆状核变性的诊断== ===小儿肝豆状核变性的检查化验=== 一、[[实验室检查]] 1、[[血清铜]]蓝[[蛋白]]和铜[[氧化酶]]活性测定:血清铜蓝蛋白降低是诊断本病的重要依据。但铜蓝蛋白降低还可见于[[肾病综合征]]、某些[[吸收不良综合征]]、失蛋白性[[肠病]]、Menkes病等。[[肝豆状核变性]]患者如同时合并严重的[[肝功能衰竭]],其血清铜蓝蛋白值可正常。遇此情况应综合分析其他指标。 血清铜氧化[[酶活性]]的强弱与血清铜蓝[[蛋白含量]]的多少成正比。故其活性测定可间接反映血清铜蓝蛋白含量。 2、体内铜含量测定 (1)血清铜,常低于正常,正常人血清铜14、13~20、41(μmol.L)90~130(μg.dl),本症患者多在4、71~14、13μmol/L(30~90μg/dl)。有些病人由于[[血浆]]铜蓝蛋白不太低或正常,而直接反应铜(与[[白蛋白]]结合铜)增加而致血清铜正常或升高。 (2)尿铜,高尿铜是本症的显著[[生化]]异常之一,正常人尿铜在50μg/d以下。本症患者治疗前尿铜多在100μg/d以上。 3、[[肾功能]]检查尿[[氨基酸]]排出增多,[[蛋白尿]]或一过性[[糖尿]]。 二、辅助检查 脑[[CT]]及[[MRI]]检查:CT扫描对本症诊断有很大价值。一半以上的无症状患者或肝型患者显示有[[脑室]]扩大、[[皮质]]或[[脑干]][[萎缩]]、基底节低密度区等异常。MRI能敏感地反映本症基底节典型部位的病变,临床好转和暂时恶化可伴有异常信号强度的相应改变。 [[B型超声]]波、[[食管]]钡剂造影及[[X线]]平片 1、对38例HLD的[[肝脏]]进行声像图检查,发现有其特殊的声像图,并将肝实质的声像图按肝脏损害的不同程度依次分为光点闪烁型、岩层征型、树枝状光带型和结节型,对HLD具有特征性诊断价值。对尚未出现[[神经症]]状的HLD[[肝硬变]]者(结节型)与[[慢性肝炎]]肝硬变者有鉴别价值。 2、B型超声更可[[脾脏]]的大小、形态。可显示[[胆结石]]、[[肾结石]]、肾[[钙质沉着]]。食管钡剂造影摄片,[[脾门]][[静脉造影]]或[[动脉造影]]可对疑有门脉[[高压]][[临床表现]]的HLD患者进一步确诊,有助于治疗方案的制订。 3、骨关节X线检查在HLD诊断上的意义:(1)可骨关节受累,是一潜伏性损害。骨关节X线改变是本病潜在的诊断指标。临床上难以[[确诊病例]],不管有无骨关节[[症状]],都可利用该检查帮助诊断。(2)在儿童、[[少年期]]出现不明原因的[[病理性骨折]]或X线照片发现腕、[[膝关节]]异常,要考虑到患HLD的可能性。(3)通过[[先证者]]做家系调查时可做为判断是否为症状前或症状早期患者的辅助方法。 无症状的HLD及无脑症状的肝型HLD患者[[颅脑]]CT扫描以[[脑萎缩]]为多见,而脑型HLD则以基底节区对称性低密度影为特征。因此,CT扫描对不典型的潜伏型、肝型及脑型HLD患者都有辅助诊断价值,但HLD的CT改变无特异性,如果CT扫描发现上述异常,应行[[裂隙灯]]及铜[[代谢]]检查,并结合其他临床资料综合判断。 HLD脑部MRI检查,可显示出比CT更为清晰的颅内异常表现,临床意义与CT扫描相似。侵犯基底节神经核团时均表现为双侧对称性,且为[[豆状核]]、[[尾状核头]]部的大部分受累,而[[丘脑]]则为局部受累。[[脑干病]]灶则以桥脑和中[[脑病变]]为主,少见[[小脑]]病灶。因而,对称性基底节异常信号同时伴有脑干病灶是HLD的影像特征之一。HLD脑白质内病变具有以下特征:①分布在[[额叶]]或[[顶叶]][[皮层]]下[[白质]]内;②发生在病程较长者;③常伴有[[癫痫]];④在[[青霉胺]]治疗期间症状加重;⑤上述影像异常在治疗后无改变。 三、主要诊断条件: 1、K-F[[角膜]]色素环。 2、血清铜蓝蛋白(CP)&lt;200mg/L或血清铜氧化酶&lt;0.2活力单位 3、肝铜含量&gt;250ug/g(干重) 4、24h尿铜[[排泄]]量&gt;100ug。 5、64[[Cu]]与血清铜蓝蛋白结合缺乏二次高峰。 ===小儿肝豆状核变性的鉴别诊断=== 血铜蓝[[蛋白]]减低也可见于[[肾病综合征]]、[[蛋白缺乏]]性[[营养不良]]、[[吸收不良综合征]]、[[慢性肝炎]]等;尿铜增加除见于本病外,还见于[[胆道梗阻]]和肾病综合征,应注意鉴别。如果不能确诊,可考虑做肝穿刺测定肝铜定量,或做[[核素]]检查,以明确鉴别诊断。 主要诊断条件 1、K-F[[角膜]]色素环。 2、[[血清铜]]蓝蛋白(CP)&lt;200mg/L或血清铜氧化酶&lt;0.2活力单位 3、肝铜含量&gt;250ug/g(干重) 4、24h尿铜[[排泄]]量&gt;100ug。 5、64[[Cu]]与血清铜蓝蛋白结合缺乏二次高峰。 ==小儿肝豆状核变性的并发症== [[脾大]]、[[肝硬化]]、[[锥体束]]征、[[癫痫]]发作、[[肥胖]]、[[高血压]]、[[肾性糖尿]]、[[氨基酸尿]]、[[蛋白尿]]、[[血尿]],可出现Fanconi[[综合征]]、发生急性溶血、[[出血]]、[[骨质疏松]]、骨([[软骨]])[[变性]]、[[关节畸形]]。可致严重[[肝功能衰竭]],在数周内死亡,可并发[[溶血性贫血]]和[[失血性贫血]],[[脾功能亢进]]性[[贫血]]等。 [[肝豆状核变性]]患者[[免疫功能]]部分低下,部分患者有假性[[延髓麻痹]]的[[症状]]如[[吞咽困难]]、饮水返呛等,特别是长期卧床的病人更容易患[[坠积性肺炎]]、[[尿路感染]]与[[褥疮]]。有[[锥体外系]]症状的患者,行走困难、[[易跌倒]]而出现[[骨折]]。 肝豆状核变性患者在肝硬化失[[代偿]]期有门[[静脉]][[高压]]合并[[食管]]胃低[[静脉曲张]]者,易出现急性[[上消化道出血]],甚至发生[[出血性休克]];少数[[肝脏]]的[[解毒]]能力下降,易出现[[肝性脑病]]、[[肝肾综合征]]等;亦有患者由于脑部损害而合并癫痫发作。上述种种[[并发症]]往往加重病情,严重影响了治疗效果,使患者住院时间延长,如不及时、准确的处理,部分患者预后较无并发症的患者差。 ==小儿肝豆状核变性的预防和治疗方法== 是否为缺陷[[基因]][[携带者]]可检出本症[[杂合子]],以便做[[遗传咨询]];本病[[产前诊断]]已有可能,必要时可终止妊娠。 ===小儿肝豆状核变性的中医治疗=== 在30多年的研究期间,肝豆汤(片)共治疗HLD患者近3000例,观察表明其对为临床[[症状]]有明显的缓解作用。临床和实验研究均表明 该方具有显著的尿及[[胆汁]]排铜作用;在长期的临床实践中逐步发现HLD患者除多数存在热象以外,尚有其它[[中医]]证型。为此,拟订了肝豆汤(片)[[II]]号,临床获得良疗效,为HLD提供了一种有效、低毒、费用低廉的治疗方法。 ===小儿肝豆状核变性的西医治疗=== (一)治疗 原则是促进铜的[[排泄]]及减少铜的吸收。建立铜[[代谢]]的负平衡。 1、驱铜治疗:主要使用[[螯合剂]]。 (1)[[青霉胺]]:为含[[巯基]]的[[氨基酸]],是一种强效的[[金属络合剂]],可螯合铜自尿排出。剂量每天为20~30mg/kg。[[症状]]明显改善后可逐渐减量并定期监测[[肝功能]]、血铜、尿铜,症状复发者应恢复原量。一般需终身服药。[[副作用]]有: ①[[恶心]],[[呕吐]]、[[食欲不振]]。 ②[[发热]]、[[皮疹]]、[[淋巴结肿大]]、[[关节痛]]。 ③[[自身免疫性疾病]],如[[类风湿]]、[[红斑狼疮]]、[[重症肌无力]]、[[淋巴瘤]]等。 ④[[维生素B6]]缺乏。大约10%患者不能耐受该药。 (2)[[二巯丙醇]]:青霉胺不能耐受者可以选用。每天2、5~5mg/kg,分~2次[[肌注]]。每1~2周为一疗程,停药1~2周可重复治疗。疗效较差。 (3)[[二巯丁二酸]](dimercaptosuccinicacid,DMSA)和二巯丁二酸钠(sodiumdimercaptosuccinate,[[Na]]-DMS)Na-DMS[[静注]]后,血浓度迅速达高峰,4小时排泄80%,无蓄积作用。优点为:①Na-DMS排铜量较高,不仅尿排铜量较疗前平均增高7.7±1.4μmol/24h且[[胆汁]]排铜平均增加1.5倍;②DMSA除轻度胃肠反应及[[出血倾向]]外,[[副反应]]较少,可作为长期维持用药。缺点为:Na-DMS出血倾向较重,易引致严重[[鼻衄]]及[[皮肤紫癜]]。 (4)[[二巯丙磺酸钠]](Sodiumdimercaptosulphonate,DMPS)DMPS对重金属[[解毒作用]]与BAL相似,但[[毒性]]较BAL低约20倍,排铜效果远强于BAL。优点为:在各种排铜药物中,尿排铜量最高,副反应少。缺点为:偶见[[粒细胞缺乏症]]。 (5)[[D-青霉胺]](penicillamine,PCA)PCA[[化学]]名为β,β-二甲[[半胱氨酸]](β,β-dimethylcysteine),它是[[青霉素]]的[[水解产物]],临床主要应用右旋青霉胺(D-penicillamine)和正-[[乙酰]]消旋青霉胺(N-acetyl-DL-penicillamine)。优点为:尿排铜增加达24、4μmol/24h,仅次于DMPS,而强于BAL、Na-DMS、DMSA及锌制剂等。缺点为:(1)副反应多,早期易发生[[过敏反应]]和[[白细胞减少]],长期服药可发生SLE、MG、穿通性匐行弹性组织[[变性]]、粒细胞缺乏症及[[再生障碍性贫血]]等严重副反应;(2)长期服用,排铜作用逐渐衰减。因此,尽管中国外仍将PCA作为HLD的首选和常规治疗,但由于多种副反应,使需要终身服用排铜的HLD,往往被迫停药。因此,倡导多种排铜药[[中西医]]结合综合治疗为佳。 (6)[[依地酸二钠]]钙(calciumdisodiumedtate,CaNa2EDTA)口服吸收差,临床常采用肌内或[[静脉注射]],于注射后1小时左右均匀地分布全身[[细胞]]外液,但不能进入[[红细胞]]内,药物属水溶性,故不易透过血-脑屏障,脑内浓度极低。优点为:价格低廉,副反应小,尿排铜高于BAL。缺点为:(1)因与锌、铁络合远高于铜;(2)连续使用,尿排铜作用渐减弱;(3)长期大剂量应用,可引起[[肾脏损害]];(4)排锌、铁远高于排铜。 (7)三乙烯羟化四甲胺(triethylenetetraminedihydrochloride,trientine,TETA)TETA是一种多胺类金属络合剂,1982年国食品与药物管理局([[FDA]])指定为对不能耐受PCA的HLD患者的治疗药物。本品极易吸收,迄今尚无有关TETA在体内代谢的研究报道。有人TETA在体内可能通过与[[球蛋白]]竞争和铜络合,使尿排铜增加。优点为:TETA排铜效果较高。缺点为:价格昂贵,可能致肾脏损害、EPS等严重副反应。 (8)锌制剂多数学者证明,食物中的锌抑制铜的吸收,[[血液]]中铜和锌的含量呈[[负相关]],[[血浆]]锌浓度增高,铜含量相应减少。对49例HLD口服[[硫酸锌]]治疗,36例于治疗3周后尿铜明显增高;1989年观察20例HLD[[口服葡萄糖]]酸锌,均于4周内尿排铜显著增高。表明锌制剂对体内贮积的铜有一定的清除作用。 2、锌剂阻止铜在[[肠道]]的吸收并促进铜的排泄。常用硫酸锌或[[醋酸]]锌口服。疗效肯定,副作用轻微。近年来日益受到重视。硫酸锌剂量一般为135~600mg/d。分3次服。醋酸锌每次量为25mg元素锌,4次/d。 3、对症治疗:根据[[神经]]精神方面的不同症状可选用[[苯海索]]([[安坦]])、[[左旋多巴]]、安定类或[[抗精神病药物]]等。 (二)预后 取决于诊断及治疗是否及时。早期诊断,及时而正确的治疗是改善预后的关键。早期治疗尤其在症状前即开始治疗,则绝大多数预后良好。否则预后不良。 ==小儿肝豆状核变性吃什么好?== 低铜饮食每日食物中含铜量不应&gt;1mg,不宜进食动物[[内脏]]、鱼虾海鲜和坚果等含铜量高的食物。 ==参看== *[[儿科疾病]] <seo title="小儿肝豆状核变性,小儿肝豆状核变性症状_什么是小儿肝豆状核变性_小儿肝豆状核变性的治疗方法_小儿肝豆状核变性怎么办_医学百科" metak="小儿肝豆状核变性,小儿肝豆状核变性治疗方法,小儿肝豆状核变性的原因,小儿肝豆状核变性吃什么好,小儿肝豆状核变性症状,小儿肝豆状核变性诊断" metad="医学百科小儿肝豆状核变性条目介绍什么是小儿肝豆状核变性,小儿肝豆状核变性有什么症状,小儿肝豆状核变性吃什么好,如何治疗小儿肝豆状核变性等。小儿肝豆状核变性(hepatolenticular ..." /> [[分类:儿科疾病]]
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