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[[安理申]] [[薄膜衣片]] Aricept 制造商 卫材 英国Boots公司 性状 [[多奈哌齐]]的[[化学]]名称为(±)-2,3-双[[羟基]]-5,6-[[双甲]]氧基-2-{[1-(苯甲基)-4-呱啶基]甲基}-1H-茚-1-酮[[盐酸]]盐。分子式为C24H29NO3Cl。分子量为415.96。本药的无[[活性成分]]有单水乳糖、玉米[[淀粉]]、[[微晶纤维素]]、[[羟丙基纤维素]]和硬酯酸镁。 药理作用 [[药效学]] [[盐酸多奈哌齐]]为特异的可逆性[[乙酰胆碱酯酶]][[抑制剂]],此酶主要存在于脑部。盐酸多奈哌齐在活体外实验对乙酰[[胆碱酯酶]]的抑制作用比对[[丁酰胆碱酯酶]]的抑制作用强1252倍,后者主要存在于中枢[[神经系统]]以外。[[临床试验]]中,阿尔茨海默型[[痴呆病]]人一日一次口服本药5 mg或10 mg ,服药后[[稳态]]时[[乙酰胆碱]][[酶活性]]测定([[红细胞膜]])分别被抑制63.6%和77.3%。 盐酸多奈哌齐抑制[[红细胞]]乙酰胆碱酯酶活性(AChE)的作用与其ADAS-cog量表的变化有关,这个量表是一个检查认知功能某些方面的敏感量表。尚没有对盐酸多奈哌齐改变[[疾病]]的原发[[神经病]]理过程的潜力进行过研究。 临床前安全资料 :广泛的[[动物试验]]表明,该药除了有胆碱能[[神经]][[兴奋]]的药理作用以外,其它作用很少。在[[细菌]]Ames[[回复突变]]实验或小鼠体外[[淋巴瘤]][[正向突变]]实验中,未发现盐酸多奈哌齐有致畸作用。体外实验中观察到药物有某些致畸作用,但仅在对[[细胞]]有明显[[毒性]]的浓度,及在临床试验病人稳态浓度3000倍以上的浓度时才有此作用。在小鼠体内[[微核]]模型中,盐酸多奈哌齐无致畸作用。在对[[大鼠]]和家兔的长期致癌研究中,没有证据表明有致癌的可能。盐酸多奈哌齐对大鼠[[生殖]]功能无影响,在大鼠和家兔中无致畸性,但当给[[妊娠]]大鼠50倍人用剂量时,对[[死胎]]和仔鼠的早期存活有轻微影响。 药代动力学 [[药动学]] 吸收:口服本药后3-4小时达[[血浆]]峰浓度,血浆浓度和[[药时曲线]]下面积与剂量成正比。[[消除半衰期]]约70小时,所以,多次每日[[单剂量]]给药将缓慢达到稳态。治疗开始后3周内达稳态,稳态后,血浆盐酸多奈哌齐浓度和相应的药效学活性在一日中变化很小。饮食对盐酸多奈哌齐的吸收无影响。 分布 :约95%的盐酸多奈哌齐与人[[血浆蛋白结合]]。有活性的[[代谢]]产物6-O-desmethyl donepezil的血浆蛋白结合情况尚不清楚。盐酸多奈哌齐在不同组织中的分布尚未明确研究。但是,在健康成年男性志愿者做的[[放射性]]质量平衡研究中,给予单剂14C-标记的盐酸多奈哌齐240小时后,仍有28%的[[标记物]]未被回收,表明盐酸多奈哌齐和(或)其[[代谢物]]在体内存在10天以上。 代谢/[[排泄]] :盐酸多奈哌齐以原型由尿排泄,或由[[细胞色素]]P450系统代谢为多种代谢产物,其中某些尚未确定。服用单剂14C-标记的盐酸多奈哌齐5 mg后,血浆放射性(以服用剂量的百分比表示),主要为盐酸多奈哌齐原型(30%),6-O-desmethyl donepezil(11%,唯一具有盐酸多奈哌齐相似活性的代谢物),denepezil-cis-N-oxide(9%),5-O-desmethyl donepezil(7%)和5-O-desmethyl donepezi的[[葡萄糖醛酸]][[结合物]](3%)。约见57%的总放射物从尿中回收(有17%是没有转化的多奈哌齐),14.5%从粪便中回收,提示[[生物转化]]和尿排泄为消除的主要途径。尚无证据表明盐酸多奈哌齐和(或)其代谢产物有[[肝肠循环]]。血浆中多奈哌齐浓度以半衰期70小时下降。性别、种族和吸烟史对血浆盐酸多奈哌齐浓度的影响在临床上无显著差异。多奈哌齐的药代动力学还没有在健康的老年人或[[阿尔茨海默病]]病人中进行过正式的研究,但是,病人的平均血浆浓度与年轻的健康志愿者的数值相近。 [[适应症]] 轻度或中度阿尔茨海默型痴呆症状的治疗。 用法用量 成年/老年人 :初始治疗用量5 mg/天,1日1次于晚上睡前口服。5 mg/天的剂量应至少维持1个月,以评价早期的临床反应,及达到盐酸多奈哌齐稳态[[血药浓度]]。用5 mg/天治疗1个月,并做出临床评估后,可以将本药的剂量增加到10 mg/天,1日1次。推荐最大剂量为10 mg,大于10 mg/天的剂量未做过临床试验。停止治疗后,本药的疗效逐渐减退,中止治疗无反跳现象。 [[肾功能]]及轻中度[[肝功能]]损害受损者 : 盐酸多奈哌齐的消除不受影响,因此这些病人可使用相似剂量方案。 儿童 :不推荐将本药用于儿童。 [[不良反应]] 最常见的不良反应(发生率≥ (greater than or equal to) 5%,并且是[[安慰剂]]组的2倍)为[[腹泻]]、[[肌肉]][[痉挛]]、[[乏力]]、[[恶心]]、[[呕吐]]和[[失眠]]。其它常见的不良反应(发生率≥ (greater than or equal to) 5%并且≥ (greater than or equal to) 安慰剂组)为[[头痛]]、疼痛、[[意外伤害]]、普通[[感冒]]、[[腹部]]器官机能紊乱和[[头晕]]。[[晕厥]]、心动过缓和少见的[[窦房传导阻滞]]、[[房室传导阻滞]]和[[癫痫]]也有报道。 几乎没有报道过包括[[肝炎]]的肝功能[[退化]]。如果出现不能解释的肝功能退化,应当考虑停用本品。有包括[[幻觉]]、易激怒和[[攻击行为]]的精神紊乱的报告。解决的办法是减量或停止治疗。也有一些关于[[厌食]],胃、十二指肠溃疡和胃肠道出血的报告。可见血[[肌酸激酶]]浓度的轻微增高。 [[禁忌症]] 对盐酸多奈哌齐、[[哌啶]][[衍生物]]或制剂中[[赋形剂]]过敏的病人禁用。妊娠妇女禁用。 注意事项 应当由在阿尔茨海默型[[痴呆]]的诊断和治疗方面有经验的医师开始并监督本品的治疗。通过公认的标准来诊断,只有当患者有可靠的照料者,并能够经常监控病人服药时才能开始多奈哌齐的治疗。治疗可以一直持续,只要对病人的益处一直存在。每个病人对多奈哌齐的反应是不能被预估的。对于那些严重的阿尔茨海默型痴呆病人,其它类型的痴呆或其它类型的记忆损伤(例如与年龄相关的认知功能退化)病人应用本品的效果还未全面观察。 [[麻醉]] 本药为胆碱酯酶抑制剂,麻醉时可能会增强[[琥珀酰]][[胆碱]]型药物的肌肉松弛作用。 [[心血管系统]] 胆碱酯酶抑制剂因其药理作用可对心率产生迷走样作用(如心动过缓),患有[[病窦综合征]]或其它室上性[[心脏]]传导疾病患者需尤其注意。曾有晕厥和癫痫发生的报道。需特别注意观察那些患有[[心脏传导阻滞]]或长期窦性间隙的病人。 [[消化系统]] 对于患[[溃疡]]病的危险性增大的病人,如有溃疡病史或合用[[非甾体抗炎药]]物的病人应监测其[[症状]]。但在本药的临床试验中,与安慰剂相比,[[消化性溃疡]]或[[胃肠道出血]]的[[发病率]]未见增加。 [[泌尿生殖系统]] 拟胆碱药物可引起[[膀胱]]排出受阻,但在本药临床试验中未见此作用。 神经系统 拟胆碱作用可能引起[[癫痫大发作]],但癫痫也可能是阿尔茨海默病的表现之一。 [[呼吸系统]] 因其拟胆碱作用, 有[[哮喘]]史或阻塞性肺疾病史的病人应慎用胆碱酯酶抑制剂。服用本品时,应避免合用其他乙酰胆碱酯酶抑制剂,胆碱能系统的激动或[[拮抗剂]]。 对驾驶及机械操作能力的影响 阿尔茨海默型痴呆本身可能会影响驾驶或操作机器的能力。另外,多奈哌齐可以引起乏力、头晕和肌肉痉挛,主要是开始服用药物或增加药物剂量时。应当根据患者的病情决定其能否继续驾驶及操作复杂机器。 孕妇及[[哺乳期]]妇女用药 以约80倍人用剂量在妊娠大鼠和50倍人用剂量在家兔中做的致畸实验结果未发现有致畸性。但以50倍人用剂量在妊娠大鼠所做的实验中,从孕17天至产后20天给药,[[死产]]轻微增多。产后4天仔鼠存活率轻度下降,但在约15倍人用剂量的下一个低剂量时,未发现异常作用。多奈哌齐不应在孕期使用。还不清楚盐酸多奈哌齐是否通过妇女乳汁分泌,未在哺乳期妇女中做过试验。因此,服用多奈哌齐的妇女不能哺乳。 [[药物相互作用]] 应用多奈哌齐的[[临床经验]]目前有限,因为这个原因,可能还没有记录到所有可能出现的相互作用,所以可能会发生新的、未知的与多奈哌齐的相互作用。 盐酸多奈哌齐和(或)其任一代谢产物都不抑制[[茶碱]]、[[华法令]]、[[西米替丁]]或[[地高辛]]在人体内的代谢。盐酸多奈哌齐的代谢不被同时服用地高辛或西米替丁所影响。 活体外试验显示,细胞色素酶P450系统的同功酶3A4和很小限度参与的同功酶2D6与多奈哌齐的代谢有关。活体外的药物间相互作用研究显示,[[酮康唑]]和[[奎宁]]丁,分别是CYP3A4和2D6的抑制剂,抑制多奈哌齐的代谢。因此,这些药物和其它CYP3A4的抑制剂,如[[伊曲康唑]]和红霉素,以及CYP2D6的抑制剂,如[[氟西汀]]能够抑制多奈哌齐的代谢。在对健康志愿者进行的研究中,酮康唑增加多奈哌齐的平均浓度大约30%。酶的诱导剂,如[[利福平]]、[[苯妥英钠]]、[[卡马西平]]和[[酒精]]可能降低多奈哌齐的浓度。因为抑制或者诱导作用的程度还不知道,类似药物的联合应用应当非常谨慎。 盐酸多奈哌齐有与抗胆碱能药物相互作用的可能,也有与共同治疗的药物,如琥珀酰胆碱、其它神经-肌肉[[阻滞剂]]、胆碱能[[激动剂]]或β-受体阻滞剂(其影响[[心肌]]的[[传导]])等有协同作用的可能。 [[药物过量]] 小鼠及大鼠一次口服单剂盐酸多奈哌齐的[[半数致死量]]分别为45和32 mg/kg,或分别为推荐的人用最大剂量10 mg/天的225和160倍。在动物中观察到的与剂量相关的胆碱能兴奋症状包括:自发运动减弱、俯卧位、[[蹒跚]][[步态]]、流泪、阵挛状[[惊厥]]、[[呼吸抑制]]、[[流涎]]、缩瞳、[[肌束]]震颠及体表温度降低。 过量使用胆碱酯酶抑制剂会引起胆碱能危象,表现为严重的恶心、呕吐、流涎、出汗、心动过缓、[[低血压]]、呼吸抑制、[[虚脱]]和惊厥,可能会有进行性[[肌无力]],如累及[[呼吸]]肌可致死。 治疗用药过量的病人,应使用一般[[支持疗法]],给予叔胺型抗胆碱药如[[阿托品]]作解毒剂。建议根据反应使用[[静脉]]给予的[[硫酸阿托品]],首剂静脉给1 mg和2 mg,然后根据[[临床表现]]给药。有报道合用其它拟胆碱药,如与季胺型抗胆碱药格隆溴胺(Glycopyrrolate)合用时,[[血压]]和心率反应不典型,尚不清楚盐酸多奈哌齐和(或)其代谢物能否由[[透析]]清除([[血液透析]]、[[腹膜透析]]或[[血液]]过滤)。 贮藏/有效期 应于30°C以下室温环境储存,有效期3年。 批准文号: 国药准字J20040020 生产企业: 卫材(中国)药业有限公司 处方类型: 本品为[[处方药]]! [[分类:药品]][[分类:处方药]]
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