查看“奥那斯匹”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>[[奥那斯匹]]</strong>（<strong>[[Onalespib]]</strong>），研发代码为 <strong>[[AT13387]]</strong>，是由 <strong>[[Astex]]</strong> 研发的一种新型、口服或静脉给药的第二代强效 <strong>[[Hsp90 抑制剂]]</strong>。作为一种间苯二酚类衍生物，它通过特异性结合 <strong>[[Hsp90]]</strong>（热休克蛋白 90）的 ATP 结合口袋，阻断其分子伴侣功能。由于 <strong>[[Hsp90]]</strong> 负责维持多种致癌驱动蛋白（如 EGFR、MET、AKT、BCR-ABL 等）的稳定与折叠，<strong>[[奥那斯匹]]</strong> 的介入会导致这些“客户蛋白”通过 <strong>[[泛素-蛋白酶体途径]]</strong> 发生降解。目前，该药物在 <strong>[[胃肠道间质瘤]]</strong>（GIST）、<strong>[[非小细胞肺癌]]</strong> 及前列腺癌等实体瘤的联合治疗研究中展现出重要潜力。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #ffffff 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">奥那斯匹 (Onalespib)</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">AT13387 · 第二代 Hsp90 抑制剂 · 点击展开</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 15px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                     <div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 10px; text-align: center;">Resorcinol-derived Hsp90 inhibitor structure</div>
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">核心靶标：<strong>[[Hsp90]]</strong> (Alpha/Beta)</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;"><strong>[[Entrez]]</strong>ID</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">3320 (<strong>[[HSP90AA1]]</strong>)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">化学式</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">C24H28Cl2N4O3</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">491.4 g/mol</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">研发厂家</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;"><strong>[[Astex Pharmaceuticals]]</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">给药途径</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">口服 / 静脉 (IV)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">临床阶段</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #f59e0b;">临床 I/II 期</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">关键风险</th>
                    <td style="padding: 12px; color: #b91c1c;">胃肠道反应 / 视力变化</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：分子伴侣循环的精准阻断</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        <strong>[[奥那斯匹]]</strong> 的药效来源于对 Hsp90 多功能支架的系统性瓦解：
    </p>
    
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;">ATP 结合竞争：奥那斯匹以极高的亲和力占据 Hsp90 N-末端的 <strong>[[ATP 结合口袋]]</strong>，使 Hsp90 无法水解 ATP。这种能量供应的切断使得分子伴侣无法从开放构象转变为封闭构象，导致其循环终止。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;">客户蛋白降解：肿瘤细胞依赖 Hsp90 维持 <strong>[[突变型 EGFR]]</strong>、v-Src、CRA-1 等不稳定蛋白的折叠。在奥那斯匹作用下，这些未成熟的客户蛋白会暴露疏水区，随后被 <strong>[[E3 泛素连接酶]]</strong> 标记并送往蛋白酶体降解。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;">多通路抑制：由于 Hsp90 的客户蛋白覆盖了多个 <strong>[[肿瘤特征通络]]</strong>（如增殖、凋亡抑制、血管生成），奥那斯匹具有“一石多鸟”的效应，能同时下调 <strong>[[PI3K/AKT]]</strong> 和 MAPK 通路。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床应用场景：应对复杂耐药</h2>

    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.92em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">研究领域</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">联合方案</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床价值探索</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[胃肠道间质瘤]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">联合 <strong>[[伊马替尼]]</strong></td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">旨在降解突变型 <strong>[[KIT 激酶]]</strong>，克服因次级突变导致的 TKI 耐药。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[非小细胞肺癌]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">联合 <strong>[[厄洛替尼]]</strong></td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">针对 EGFR T790M 突变或 MET 扩增引起的耐药患者。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[黑色素瘤]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">联合 <strong>[[维罗非尼]]</strong></td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">通过同时抑制 BRAF 及其下游辅助蛋白，延缓耐药发生。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">诊疗策略：从单一干预到系统联合</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        <strong>[[奥那斯匹]]</strong> 的临床策略侧重于利用其“广谱降解”能力来重塑患者对 <strong>[[靶向治疗]]</strong> 的敏感性：
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;">逆转旁路激活：在许多肿瘤中，单一 TKI 的耐药常由于 <strong>[[MET 扩增]]</strong> 或 AXL 激活。奥那斯匹能同时降解这些代偿性蛋白，从而实现对逃逸通路的封锁。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;">安全性监测重点：尽管第二代抑制剂如 <strong>[[奥那斯匹]]</strong> 显著降低了格尔德霉素类药物的 <strong>[[肝毒性]]</strong>，但仍需严密监测腹泻及罕见的暂时性视网膜毒性。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;">生物标志物筛选：临床研究显示，<strong>[[Hsp70]]</strong> 的表达水平常作为 Hsp90 抑制有效的代偿性标志物，可用于药效动力学（PD）的精准评估。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键相关概念</h2>
    <div style="background-color: #f8fafc; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 15px; margin: 20px 0;">
        <ul style="margin: 0; padding-left: 20px; color: #334155;">
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[Hsp90]]</strong>：真核细胞中最丰富的伴侣蛋白，维持癌蛋白稳定性。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[客户蛋白]] (Client Proteins)</strong>：指依赖 Hsp90 进行正确折叠的特定蛋白质。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[热休克反应]] (HSR)</strong>：Hsp90 抑制后可能诱导 Hsp70 上调，产生细胞保护效应。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[格尔德霉素]]</strong>：第一代 Hsp90 抑制剂的代表，因毒性大而受限。</li>
        </ul>
    </div>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Woodhead AJ, et al. (2010).</strong> <em>Discovery of AT13387, a Potent and Selective Inhibitor of Hsp90 with a Resorcinol-Triazole Scaffold.</em> <strong>[[Journal of Medicinal Chemistry]]</strong>.<br>
            <span style="color: #475569;">[权威点评]：该项开创性研究详细描述了奥那斯匹的设计逻辑，通过化学优化实现了更优的药代动力学特性。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Shapiro GI, et al. (2015).</strong> <em>Phase I trial of the Hsp90 inhibitor onalespib (AT13387) in patients with advanced solid tumors.</em> <strong>[[Clinical Cancer Research]]</strong>.[Academic Review]<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：总结了该分子在早期临床中的安全性数据，为其后续联合用药奠定了剂量基础。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            奥那斯匹 (Onalespib) 研究生态 · 知识图谱
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关联靶点</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;"><strong>[[Hsp90 Alpha]]</strong>•<strong>[[Hsp90 Beta]]</strong>•<strong>[[EGFR]]</strong>•<strong>[[KIT激酶]]</strong>•<strong>[[MET]]</strong></td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">同类/竞争</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;"><strong>[[Ganetespib]]</strong>•<strong>[[Luminespib]]</strong>•<strong>[[Tanespimycin]]</strong>•<strong>[[Alvespimycin]]</strong></td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">战略实体</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;"><strong>[[Astex]]</strong>•<strong>[[大冢制药]]</strong>•<strong>[[FDA]]</strong>•<strong>[[ASCO]]</strong>•<strong>[[NCI]]</strong></td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">前沿方向</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;"><strong>[[克服ALK耐药研究]]</strong>•<strong>[[联合PARP抑制剂]]</strong>•<strong>[[脑胶质瘤入脑渗透性研究]]</strong>•<strong>[[Hsp90-ADC药物开发]]</strong></td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>