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同源重组缺陷 (HRD) 是目前肿瘤精准治疗中最复杂的生物标志物之一。它是 [[BRCA1/2]] 概念的“扩容”——它解释了为什么还有大约 25% 的患者虽然没有 BRCA 突变，却依然能从 [[PARP抑制剂]] 中获益（因为她们具有 BRCAness 特征）。

==同源重组缺陷==
[[File:HRD_Genomic_Scarring.jpg|thumb|350px|right|HRD 与基因组瘢痕：当同源重组修复功能缺失时，细胞被迫使用易错的修复途径（如 NHEJ），导致染色体发生大量的缺失、插入和重排，形成永久性的“基因组瘢痕”。|链接=Special:FilePath/HRD_Genomic_Scarring.jpg]]'''同源重组缺陷'''（Homologous Recombination Deficiency，简称 '''HRD'''），是指肿瘤细胞无法通过高保真的[[同源重组修复]] (HRR) 途径来修复 DNA 双链断裂 (DSB) 的一种功能状态。

HRD 导致基因组极度不稳定，产生特征性的'''“基因组瘢痕”''' (Genomic Scar)。临床上，HRD 阳性是评估肿瘤对铂类化疗药物敏感性的指标，更是扩充 [[PARP抑制剂]] 适用人群（从单纯 BRCA 突变扩展到 HRD 阳性群体）的关键生物标志物。
==基本信息==
{| class="wikitable"
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!中文名称||同源重组缺陷
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!英文名称||Homologous Recombination Deficiency (HRD)
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!核心特征||无法修复 DNA 双链断裂 $\rightarrow$ 基因组不稳定
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!构成比例||BRCA 突变 (约占50%) + 野生型 HRD (约占50%)
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!检测指标||基因组瘢痕评分 (LOH + TAI + LST)
|-
!核心应用||预测卵巢癌、乳腺癌对 [[PARP抑制剂]] 的疗效
|}
==发生机制==
DNA 双链断裂是细胞面临的最致命损伤。
#'''正常细胞'''：利用'''同源重组 (HR)''' 途径，以未受损的姐妹染色单体为模板，精准无误地修复断裂。
#'''HRD 细胞'''：由于 [[BRCA1/2]] 或其他 HR 通路基因（如 PALB2, RAD51）功能缺失，细胞被迫启用'''非同源末端连接 (NHEJ)''' 等替代途径。
#*''后果''：NHEJ 是一种“易错”的修复方式，它直接将断裂的 DNA 强行连接，往往导致碱基的丢失、插入或染色体片段的错配。
#*''累积''：长此以往，基因组中留下了大量结构变异的痕迹，即'''基因组瘢痕'''。
==HRD 的成因 (不仅仅是 BRCA)==
HRD 是一个广泛的表型，其成因包括但不限于：
*'''[[BRCA1/2]] 突变'''：最常见的原因（胚系或体细胞突变）。
*'''其他 HR 基因突变'''：包括 ATM, BARD1, BRIP1, CHEK2, PALB2, RAD51 等（统称为 HRR 基因面板）。
*'''表观遗传沉默'''：如 BRCA1 基因启动子的高甲基化（导致蛋白不表达，虽然基因序列没突变）。
*'''未知机制'''：部分患者表现出 HRD 表型，但找不到明确的致病突变。
==临床检测：基因组瘢痕评分==
由于导致 HRD 的原因太复杂（涉及几十个基因及甲基化），临床上通常不一个个测基因，而是直接检测'''“后果”'''——即通过 [[二代测序]] (NGS) 计算'''基因组瘢痕评分''' (Genomic Instability Score, GIS)。

主流评分模型（如 Myriad MyChoice）综合了以下三个指标：
#'''杂合性丢失 (LOH)'''：Loss of Heterozygosity。
#'''端粒等位基因不平衡 (TAI)'''：Telomeric Allelic Imbalance。
#'''大片段迁移 (LST)'''：Large-scale State Transitions。
*'''判定标准'''：通常将 '''BRCA 突变''' 或 '''GIS 评分 $\ge 42$ 分''' 定义为 '''HRD 阳性'''。
==临床应用==
===1. 卵巢癌 (最大获益领域)===
约 '''50%''' 的高级别浆液性卵巢癌患者存在 HRD。
*'''治疗决策'''：在一线维持治疗中，'''HRD 阳性'''患者使用 [[PARP抑制剂]]（联合或不联合贝伐珠单抗）的无进展生存期 (PFS) 显著长于安慰剂组。
*''意义''：将 PARP 抑制剂的优势人群从 20% (仅 BRCA 突变) 扩大到了 50% (HRD 阳性)。
===2. 乳腺癌与前列腺癌===
*'''三阴性乳腺癌 (TNBC)'''：约 40-50% 表现为 HRD 阳性，对铂类化疗敏感。
*'''前列腺癌'''：去势抵抗性前列腺癌中，HRR 相关基因突变是使用 PARP 抑制剂的指征。
==治疗逻辑：合成致死==
HRD 阳性肿瘤对特定药物具有高度敏感性：
*'''铂类化疗'''（顺铂/卡铂）：造成 DNA 链间交联，需 HR 通路修复。HRD 细胞无法修复，因此对铂类敏感。
*'''[[PARP抑制剂]]'''：利用 [[合成致死]] 原理。阻断单链修复后，HRD 细胞无法处理继发的双链断裂，导致死亡。
==参考文献==
<references />
*[1] Ray-Coquard I, et al. Olaparib plus Bevacizumab as First-Line Maintenance in Ovarian Cancer. ''N Engl J Med''. 2019. (著名的 PAOLA-1 研究：确立了 HRD 检测在卵巢癌中的地位)
*[2] Watkins JA, et al. Genomic scars as biomarkers of homologous recombination deficiency and drug response in breast and ovarian cancers. ''Breast Cancer Res''. 2014.
*[3] Lord CJ, Ashworth A. BRCAness revisited. ''Nat Rev Cancer''. 2016.
==相关条目==
*[[BRCA1/2]]
*[[PARP抑制剂]]
*[[合成致死]]
*[[二代测序]] (NGS)
*[[基因组不稳定性]]