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合成致死 (Synthetic Lethality) 是现代抗癌药物研发中最优雅、最具逻辑美感的概念。它是 [[PARP抑制剂]] 能够治疗 [[BRCA1/2]] 突变肿瘤的底层理论基础。理解这个概念，就理解了为什么我们能“只杀癌细胞，不伤正常细胞”。

== 合成致死 ==

'''合成致死'''（Synthetic Lethality），是一种源于遗传学的生物学现象，指两个非致死性的基因突变同时出现在一个细胞中时，会导致细胞死亡；而其中任意一个基因单独发生突变时，细胞仍能存活。

在肿瘤药理学中，科学家利用这一原理开发了“合成致死疗法”：利用肿瘤细胞特有的基因缺陷（第一个突变），使用药物阻断另一条代偿通路（人工制造第二个突变），从而精准杀灭肿瘤细胞，同时保护由于保留了第一条通路而安然无恙的正常细胞。

== 基本信息 ==
{| class="wikitable"
|-
! 中文名称 || 合成致死
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! 英文名称 || Synthetic Lethality
|-
! 提出时间 || 1922年 (Calvin Bridges 在果蝇研究中发现)
|-
! 核心逻辑 || 基因A缺失(存活) + 基因B阻断(存活) = '''A+B同时缺失(死亡)'''
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! 经典应用 || [[PARP抑制剂]] 治疗 [[BRCA1/2]] 突变肿瘤
|-
! 核心优势 || 极高的肿瘤特异性、低副作用
|}

== 作用机制：双重保险的失效 ==
细胞维持生存（特别是 DNA 修复）通常拥有多条“互为备份”的通路，就像一架飞机有两台发动机：
# '''正常细胞'''：拥有通路 A 和通路 B。
# '''单基因突变（肿瘤细胞）'''：通路 A 因突变（如 [[BRCA1/2]]）失效，但依靠通路 B 仍能代偿存活。
# '''合成致死打击'''：使用药物抑制通路 B（如 [[PARP抑制剂]]）。
#* '''结果 1（正常细胞）'''：药物阻断了 B，但原本的 A 是好的，细胞'''存活'''。
#* '''结果 2（肿瘤细胞）'''：A 原本就坏了，药物又阻断了 B，细胞彻底失去修复能力 $\rightarrow$ '''死亡'''。

== 经典临床模型：BRCA 与 PARP ==
这是目前医学界最成功、也是唯一大规模商业化的合成致死应用：

=== 1. 生物学背景 ===
* '''BRCA1/2'''：负责修复 DNA '''双链断裂''' (DSB) 的同源重组通路 (HRR)。
* '''PARP'''：负责修复 DNA '''单链断裂''' (SSB) 的碱基切除修复通路 (BER)。

=== 2. 药物作用逻辑 ===
* '''PARP 抑制剂'''（如奥拉帕利）阻断了 PARP 酶的功能，导致 DNA 单链断裂无法修复。
* 在 DNA 复制过程中，未修复的单链断裂会转化为严重的'''双链断裂'''。
* '''正常细胞'''：立刻启动 BRCA 蛋白进行同源重组修复，存活。
* '''BRCA 突变癌细胞'''：由于 BRCA 功能缺失 ([[HRD]])，无法修复双链断裂，基因组崩塌，启动凋亡程序。

== 扩展应用与新靶点 ==
除了 BRCA-PARP 组合，科学家正在寻找更多的合成致死配对（Pair），以扩大精准治疗的版图：
* '''WEE1 抑制剂'''：针对 '''TP53''' 突变的肿瘤。
* '''PRMT5 抑制剂'''：针对 '''MTAP''' 缺失的肿瘤（常见于胰腺癌、胶质瘤）。
* '''POLQ 抑制剂'''：针对同源重组缺陷 ([[HRD]]) 的另一种尝试。

== 临床优势与局限 ==
=== 优势 ===
* '''治疗窗口宽'''：利用了癌细胞和正常细胞的本质遗传差异（Genotype-specific），理论上副作用远小于“杀敌一千自损八百”的传统化疗。
* '''克服耐药'''：为对化疗耐药的难治性肿瘤提供了新方案。

=== 局限 ===
* '''耐药性产生'''：肿瘤细胞非常“狡猾”，可能通过恢复 BRCA 功能（回复突变）或上调其他泵出蛋白来逃避 PARP 抑制剂的封锁。
* '''适用人群受限'''：目前主要局限于有特定基因突变（如 BRCA, PALB2, ATM）的患者，需要精准的伴随诊断。

== 参考文献 ==
<references />
* [1] Farmer H, et al. Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy. ''Nature''. 2005. (确立 PARP/BRCA 合成致死关系的奠基之作)
* [2] Hartwell LH, et al. Integrating genetic approaches into the discovery of anticancer drugs. ''Science''. 1997.
* [3] Lord CJ, Ashworth A. PARP inhibitors: Synthetic lethality in the clinic. ''Science''. 2017.

== 相关条目 ==
* [[PARP抑制剂]]
* [[BRCA1/2]]
* [[同源重组修复]] (HRR)
* [[DNA损伤修复]] (DDR)
* [[遗传性肿瘤]]

[[Category:药理学]]
[[Category:肿瘤生物学]]
[[Category:精准医疗]]