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医学免疫学/继发性免疫缺陷病
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{{Hierarchy header}} 很多原因都可导致[[继发性免疫缺陷]],但本节只讨论由人类[[免疫缺陷病]]毒([[HIV]])引起的[[获得性免疫缺陷综合症]]([[AIDS]])。 == 一、流行性况== 自从1981年发现首例AIDS患者以来,现已在全世界广泛流行。美国[[疾病控制]]中心报告,1992年每100个男性公民和每800个女性公民中各有1人已[[感染]]了HIV。仅1992年内美国HIV[[新感]]染者妁达4~8万例。就全世界而言,约每13秒钟就有1个感染者,每9分钟有1人死于AIDS。到2000年,全世界HIV感染者将达3000万~1亿,其中儿童约1000万。据[[WHO]]估计,1993年中,感染HIV的青年和成年人已达1300万,其中非洲撒哈拉800多万,北美和西欧150多万,拉丁美洲和加勒比海150万。北非和中东7.5万,东欧和中亚5万。现在感染人数上升最多最快的是亚洲特别是南亚和东南亚,如在泰国,求医的性病患者中,HIV[[感染率]]从1989年的0%上升到1992年的6%;到1992年底,在做泰国一般人群中HIV感染在北方地区为4%,印度HIV感染者增加也相当快。我国HIV感染者已达1000多人,主要集中在云南边境地区。WHO估计,到2000年,全世界HIV新感染者90%将在发展中国家。 在全世界的HIV主要是HIV-1。但在非洲特别是西非已从AIDS病人中分离出几株HIV-2,欧洲、南美和美国等也有HIV-2。[[临床表现]]为胃肠[[症状]]、[[神经系统疾病]]和[[免疫缺陷]]。克隆和序列分析表明,HIV-1和HIV-2之间的差别在55%以上,抗HIV-2[[抗体]]与HIV-1的Gag和PoI[[蛋白]]及猴免疫缺陷病毒均有[[交叉反应]]。 == 二、传播方式== AIDD为[[传染性]]性病,其传播方式主要有三,其中以性接触最具重要性。 '''(一)性接触''' 1.同性恋和(或)[[双性恋]]约占70%病例。男同性恋者HIV感染率甚高,尤以有色人种居多。HIV感染者[[精液]]中的HIV经直肠粘膜传给健康的同性性伴。 2.异性恋 约占4%病例。精液中的HIV感染[[细胞]]与[[子宫腔]]中Mφ、[[淋巴细胞]]、[[上皮细胞]]相互作用而使女方感染。[[阴道分泌物]]中的HIV感染细胞能将HIV传给[[男性尿道]]口中的Mφ、淋巴细胞、上皮细胞相作用而使女方感染。阴道分泌物中的HIV感染细胞能将HIV传给男性尿道品口中的Mφ或淋巴细胞。 现已证实,任何一方[[生殖器溃疡]]性[[疾病]]都能增加经[[性接触传播]]HIV的危险性。 '''(二)注射途径''' 1.[[输血]] 约占2.5%病例。HIV感染者的[[血液]]、[[血浆]]中的游离HIV特别是[[病毒感染]][[血细胞]]可使受血者被感染。在发达国家,HIV的检测已成为输血前的常规。但接解尚未能测出抗-HIV抗体的新近HIV感染者的血液仍有传染HIV的危险,因HIV感染后1周~3个月才能测出相应抗体。 2.[[血制品]] 约占1%病例。输注带有或污染有HIV的[[人血清白蛋白]]、Igs和抗凝血因子等可染上HIV。我国已有数例[[血友病]]人因注射进口抗凝血因子浓缩物而感染HIV。 3.[[静脉]]毒瘾者因共用污染有HIV的针头和[[注射器]]而被感染约占18%病例。有的国家经静脉注射毒品而患AIDS的病人占总AIDS病例的1/3~2/3。曼谷静脉“吸”毒者HIV阳性(HIV(+))率达40%以上。我国云南边境HIV(+)者也多以此途径被染。在[[医院]]中使用未灭菌针头或污染HIV的器具而使病人被动感染HIV以及医务人员被染有HIV的针头扎破皮肤感染的例子均已有报道。 '''(三)[[母婴垂直传播]]''' HIV可经[[胎盘]]和母乳传递给下一代。 HIV感染者各种体液中大多能分离出游离HIV或感染细胞(表7-2)。 表17-2 HIV感染者体液中HIV和感染细胞染细胞的检出率 {| class="wikitable" |- | | 体液 | | [[标本]]数 | | 阳性标本数 | | 阳性率 | | 感染颗粒数/ML(感染细胞%) |- | | 无细[[胞体]]液中游离[[病毒]] | | | | | | | | |- | | 血浆 | | | | 43 | | 100% | | 1~500 |- | | 泪液 | | 5 | | 2 | | 40% | | <1 |- | | 耳分泌物 | | | | 1 | | 12.5% | | 5~10 |- | | [[唾液]] | | 55 | | 3 | | 5.5% | | <1 |- | | 汗 | | 2 | | 0 | | 0% | | - |- | | 粪便 | | 2 | | 0 | | 0% | | - |- | | 尿 | | 5 | | 1 | | 20% | | <1 |- | | [[阴道]]和宫颈液 | | 16 | | 5 | | 31.3% | | <1 |- | | 精液 | | 15 | | 5 | | 33.3% | | 10~50 |- | | 乳汁 | | 5 | | 1 | | 20% | | <1 |- | | [[脑脊液]] | | 40 | | 21 | | 52.5% | | 10~1000 |- | | 体液中感染细胞 | | | | | | | | |- | | 外周血单个核细胞 | | 96 | | 93 | | 96.6% | | 0.001~0.1% |- | | 唾液 | | 11 | | 4 | | 36.4% | | <0.01% |- | | [[支气管]]液 | | 24 | | 3 | | 12.5% | | 未测 |- | | 阴道和宫颈液 | | 16 | | 7 | | 43.8% | | 未测 |- | | 精液 | | 28 | | 11 | | 39.3% | | 0.01%~5% |} == 三、HIV的致病机制== '''(一)HIV的[[基因]]及[[基因产物]]的主要功能''' HIV于1983年首次分离出,但它是[[生物]]理学医学研究得最广泛的一个病毒。所分离出的大量HIV已进行了克隆和序列分析。HIV的基因及其表达产物已得到鉴定(表17-3), 表17-3 HIV基因、[[蛋白质]]产物及戎功能 {| class="wikitable" |- | | 基因名称 | | 蛋白质产 物大小(KD) | | 功能 |- | | Gag | | P25(p24)<br /> p17 | | 衣壳[[结构蛋白质]]<br /> [[基质]]蛋白质 |- | | Pol([[多聚酶]]) | | P55,p63 | | [[逆转录酶]](RT),Rnase,H |- | | pR([[蛋白酶]]) | | P15 | | [[病毒蛋白]][[转录]]后加工 |- | | IN(整合酶) | | P11 | | HIV,cDNA整合 |- | | env | | g120,<br /> gp41(gp36) | | HIV,cDNA整合<br /> [[包膜]]表面蛋白质<br /> 包膜表面蛋白质 |- | | Tat | | P14 | | 结合到病毒LTR序列并激活病毒所有基因的转录 |- | | Rev | | P19 | | 调节病毒mRNA的表达,为gag和env[[基因表达]]后的转录所需 |- | | nef | | P27 | | 抑制HIV转录和延缓HIV复制 |- | | vif | | P23 | | 增加HIV的感染力和细胞-细胞间传播有助[[病毒复制]] |- | | vpr | | P18 | | 有助病毒复制;激活转录 |- | | vpu | | P15 | | 有助HIV的释放;可能为新病毒子的包装所需(?) |- | | vpx | | P15 | | 对HIV的感染力有利 |- | | Tev | | P26 | | 是Tat的Rev的[[激活剂]] |} '''(二)HIV感染的过程''' 1.急性HIV[[综合征]]初次感染HIV后3~6周50%~70%病人有急性单核细胞增多症样[[综合症]],高度[[病毒血症]],HIV广泛播散。1周~3月内出现抗HIV体液和[[细胞免疫]]应答,但HIV仍在[[淋巴结]]中持续表达。 2.[[潜伏期]] (1)细胞潜伏期:HIV[[基因组]]以非[[整合状态]]停留在某些非[[活化]]细胞中数天但无病毒复制的现象,这种静息感染与经典的病毒潜伏不同,它是全部毒基因组在细胞中的但表达被抑制。细胞潜伏在临床上的反映是感染了HIV但抗HIV抗体和病毒血症均阴性。细胞潜伏的机制仍不明,也不知为何有些HIV株较易进入潜伏状态,可能机制:①HIV [[DNA]]的[[甲基化]];②Tat、Rev、Vpu和Vpr表达不足或缺乏;③Nef蛋白质的表达;④抑制了一些能与某些[[蛋白质相互作用]]的细胞内因子;⑤CD8+[[细胞因子]]抑制HIV的表达。 (2)临床潜伏期:HIV感染后到临床疾病出现前这段时间称潜伏期。临床潜伏期是指临床无症状但HIV仍在[[宿主]]体内积极复制,这段时间虽无临床症状,但感染过程仍在进行。表现为[[免疫系统]]的渐进性衰退,如CD4+T细胞的减少等。 潜伏期平均10年,HIV(+)儿童和非洲HIV(+)者潜伏期较短,感染[[毒力]]较强的株潜伏期也较短。因此强毒力[[突变]]HIV株的出现,特别在宿主体内是一个值得注意的问题。 3.临床疾病期 AIDS的发生是免疫系统进行衰退的必然结果,是初次感染HIV时就开始的[[免疫抑制]]的终末阶段。患者有进行性全身性[[淋巴结肿大]],机会性感染(如[[卡氏肺囊虫]]性[[肺炎]])或[[肿瘤]](如卡波氏[[肉瘤]])。HIV或其产物对[[神经系统]]直接或间作用所致的神经系统疾病等。进展成AIDS后一般2年内死亡。 (三)AIDS的发病机制 (1)[[造血干细胞]]:T细胞、B细胞、Mφ、NK细胞、[[巨核细胞]]、[[树突状细胞]]、前髓细胞、[[干细胞]]、[[胸腺上皮细胞]]等。 (2)神经系统:脑中[[毛细血管]][[内皮细胞]]、[[星形胶质细胞]]、少突[[神经胶质细胞]]、[[脉络丛]]、成神经[[细胞瘤]]细胞、Mφ、[[神经节]]。 (3)[[皮肤]]:朗格罕细胞、[[纤维]][[母细胞]]。 (4)肠:柱状和杯状细胞、肠[[嗜铬细胞]]等。 (5)其它:[[心肌细胞]]、[[肾小管]]细胞、[[滑膜]]、[[枯否细胞]]、肺纤维毒细胞等。 2.HIV进入细胞机制 (1)CD4分子:HIVgp120[[羟基]]端第4保守部分([[氨基酸]]413~447)与CD4+[[细胞表面]]CD4分子的V1区高亲和力地结合。结合后gp120和CD4的[[构型]]都发生了改变。故CD4分子是HIV的主要[[受体]],CD4+细胞是HIV攻击的主要[[靶细胞]]。但外周血单个核细胞仅为总淋巴细胞的1%~3%。已发现[[淋巴]]器官主要是淋巴结中有大量HIv DNA。组织中特别是淋巴器官中的Mφ是HIV复制和播散的主要场所和贮库。 (2)融合受体:由表17-2可见,HIV也能感染CD4-细胞,与HIV进入有关的CD4-细胞表面[[分子]]的性质不明,最近在脑细胞上鉴定出一融合受体,为脂糖受体(如[[半乳糖苷]][[神经酰胺]])可能与HIV进入CD4-细胞有关。 (3)[[淋巴细胞功能相关抗原]]-1:此[[抗原]]在HIV细胞-细胞间的传播中起重要作用。HIV可经Mφ淋巴细胞,[[单核细胞]]或淋巴细胞达上皮细胞。[[中和抗体]]不能阻断感染细胞将HIV传给未感染细胞。 (4)Fc和[[补体受体]]:已发现HIV-1感染过程中的抗体依赖的增强现象。非中和抗体的Fab与病毒结合,经[[补体]]或Fc受体使HIV[[植入]]细胞内。 (5)[[表型]]混合(phenotypicmixing):经HIV和鼠[[逆转录病毒]]共感染的细胞能形成[[假病]]毒子(pseudotypevirion),在其包膜内有HIV基因组。能与HIV形成表型混合的病毒有HIV-2,HTLV-1,鼠异嗜性、双嗜性和多嗜性C型逆转录病毒,[[疱疹]]毒和[[疱疹性口炎]]病毒。 HIV的感染和复制受HIV受体的存在和数目,HIV包膜的结构、构型、电荷、[[刺突]]的数目和[[糖基化]]程度,细胞蛋白酶,HIV[[调节基因]]和辅佐基因Tat、rev、nef、vif、vpu和vpr表达程度等因素的影响。 3.CD4+细胞减少的机制 HIV(+)者血中CD4+T细胞以25~40个/μ1/年的速度下降,出现症状时CD4TT细胞一般<300个/μ1,如其数急转直下降至约200个/μ1,则为疾病恶化的先兆。 (1)HIV及其[[包膜蛋白]]的直接细胞致病作用:gp120能直接损伤[[细胞膜]],使[[细胞溶解]]破坏死亡的现象已得到证实。感染细胞的死亡也可能是[[蛋白质合成]]被抑制的结果。未整合HIv DNA在胞内蓄积具有[[毒性]],HIV Tat蛋白能杀伤脑细胞。 (2)感染细胞-未感染细胞形成[[合胞体]]:感染HIv CD4+细胞的[[胞膜]]与未感染CD4+细胞的胞膜相融合,形成有多个核的巨大细胞。合胞体的形成与HIV的细胞致病作用及CD4+细胞丢失有关。Gp120的V3[[超变区]]参与融合过程,淋巴细胞功能相关抗原-1在[[细胞融合]]中也起作用。 (3)[[程序性细胞死亡]](programmedcell death):[[细胞凋亡]]是机体保持[[内环境稳定]]的一种[[生理]]性细胞[[自杀]]机制。它与免疫系统的成熟与完善(如自身反应性T细胞克隆的排除等)。[[衰老]]、[[胚胎发育]]、与器官的形成等密切相关。此过程要求细胞的活化蛋白质的合成和[[Ca]]2+依赖的内源性[[内切酶]]的作用。T细胞活化后不是引起细胞[[增殖]]而是导致细胞凋亡。HIV(+)无症状者的成熟T细胞体[[外经]]Ca2+载体、抗T[[细胞受体]]的抗体激活后能诱导T细胞的细胞凋亡,故有人认为HIV(+)者CD4+T细胞的缺陷和丢失是激活所诱导T细胞细胞凋亡的结果。 1)HIVgp120或gp120抗gp120[[复合物]]使CD4分子交叉连接起来使淋巴细胞为进一步刺激时引起[[凋亡]]作好准备,当用特异抗原或[[超抗原]]激活这些细胞时就能诱导[[病理]]性细胞凋亡以及触发邻近未感染的、活化细胞的细胞凋亡,因而死亡的T细胞不一定都需HIV感染。 2)活化信号的缺陷,T细胞的最适激活需要T细胞受体的刺激和来自APC的第二信号,当感染的APC提供的信号有偏差或T细胞已被IL-2预激活时,则连续的T细胞受体刺激导致细胞凋亡。 认识细胞凋亡在AIDS发病机制中的重要性对研究和治疗新策略的确定有重要意义,如临床上也许应将[[抗氧化剂]]如N-乙酰-[[半胱氨酸]],[[维生素C]]和E及超氧化[[岐化酶]]与其它抗病毒药联用。 (4)[[自身免疫]]机制:MHCⅡ[[类分子]]尤为HLA-DR和DQ与HIV-lap120及gp41蛋白质具有[[结构同源性]],抗gp120和gp41的抗体与HLAⅡ分子有交叉反应,故有人提出了gh120为“同种异[[表位]]”假说,gp120与CD4结合引起了长期的[[同种异基因]][[免疫应答]]。病毒所触发的自身免疫性破坏,是通过细胞抗原的分子模拟所致。HIV对免疫系统的作用与[[自身免疫病]]有相似之处。有的HIV(+)者有抗TH、抗B细胞和抗CD4分子的[[自身抗体]]等。 (5)超抗原:HIV本身可能有一个作用像超抗原如[[致病微生物]]抗原在HIV的[[免疫]]致病中可能起重要作用。 (6)特异性[[细胞毒]]T细胞对HIV感染细胞的破坏作用。 4.HIV表达的诱导 HIV在T细胞、单核细胞和Mφ中的有效复制取决于这些细胞的活化和[[分化]]状态。 HIV与其它病毒共感染如[[巨细胞病毒]]、[[单纯疱疹病毒]]、[[乙肝]]炎病毒、HTLV-1和人[[疱疹病毒]]增加HIV的表达。 有些细胞因子能调节、诱导HIV从潜伏或慢性感染状态进入活跃表达状态,如IL-1、IL-3、IL-6、TFF-β、IFN-γ和GM-CSF等;而IFN-α、IFN-β、IL-4和[[转化生长因子]]-β等能抑制HIV感染。细胞因子无需入循环,局部产生后在组织水平上就能调节HIV表达。 == 四、AIDS的治疗== HIV感染所致的CD4+细胞的死亡和[[免疫功能]]的[[衰竭]]是不可逆的和致死性的。 虽现有针对IFV感染过程中不同阶段的许多药物,但遗憾的是至今尚无一个高效、低毒、安全的药物问世,现有的药物大多处于实验研究或临床试用阶段(表17-4)。美国已批准临床应用的药物有三个,即[[叠氮胸苷]](3’-azidothymidine,AZT)、[[二脱氧]][[肌苷]](2’,3'-dideoxyinosine,ddI)和二脱氧[[胞苷]](2’,3’-dideoxycytidine,ddC),均逆转录酶[[抑制剂]]。1985年AZT开始临床试用,能延长生存期,但不能完全抑制病情且毒性大。其原因在于:HIV基因组序列的突变,在HIV复制部们[[药物浓度]]不足以及[[耐药]]株的产生。[[联合用药]]是今后的方向。 表17-4 已应用和(或)研制中的抗HIV治疗制剂 {| class="wikitable" |- | | 类型 | | 代表性制剂 | | 主要作用 |- | | 逆转录酶抑制剂 | | AZT,ddI,ddC,d4T,3[[TC]],FLT,PMEA等 | | 抑制逆转录酶,作用于HIV整合前阶段 |- | | [[蛋白酶抑制剂]] | | 肽[[底物]]类似物 | | 作用于HIV复制的整合后阶段阻断HIV在急、慢性感染细胞中的复制 |- | | Tat抑制剂 | | R05-3335,R024-7429 | | 阻断HIV在急、慢性感染细胞中的复制 |- | | HIV进入阻断剂 | | sCD4,CD4lgG,CD4-PE40 | | 阻止gp120与CD4结合,阻止合胞体形成 |- | | 抗病毒[[核酸]]制剂 | | 反意聚合苷酸[[RNA]]类似物等 | | 针对HIV编码的核酸 |- | | 抗已感染的细胞 | | [[天花粉蛋白]]<br /> 抗病毒抗体(ADCC)<br /> rCD4[[毒素]]<br /> 抗gp120毒素<br /> CD8+细胞 | | 这些制剂以不同机制发挥作用 |- | | 免疫重建 | | HIV治疗性[[疫苗]]<br /> 将env基因引入患者纤维母细胞并回输<br /> 表达env的载体<br /> 抗TNF制剂<br /> IFN-α<br /> CD8+MHC1类限制性CTL<br /> IL-2或PEG-IL-2[[同基因骨髓移植]] | | 这些制剂以不同机制发挥作用 |} 目前虽已有作用于HIV复制的不同阶段和具有不同作用机制的药物,但最后的成功不仅取决于正确使用这些药物,而且还取决于疾病基本过程和HIV表型改变规律的了解。 == 五、AIDS的预防== AIDS尚无法治疗,但是可以预防。最强大的预防武器是宣传教育。能预HIV感染的疫苗称预防性疫苗,而能阻止感染后进展成AIDS的疫苗称治疗性疫苗。至今尚无有明确应用前景的HIV疫苗可供广泛使用。疫苗研制中的主要困难在于对HIV的免疫应答了解仍不够。另一重要障碍是HIV[[变异株]]的不断出现。在HIV感染者中,HIV-1的[[突变率]]为0.1%-1%年。这就意味着,每HIV(+)者体内,HIV的细胞致病作用和复制变得越来越强。 一个好的预防性疫苗应是很小的剂量就能诱导出长期稳定的、全身的粘膜的[[保护性免疫]],并对世界上流行的[[抗原性]]的抗原性不同的HIV株均有保护作用。它必须有效、安全、稳定、易保存,使用简便和价廉。目前HIV疫苗制备中的实验性[[免疫原]]的类型见表17-5。 表17-5 HIV疫苗制备中实验性免疫原的类型 {| class="wikitable" |- | | 免疫原 | | 主要优点 |- | | 活减毒HIV株 | | 能诱导出长期的特异性细胞和[[体液免疫]] |- | | [[灭活]]HIV | | 制备简单,能模拟自然感染 |- | | HIV蛋白[[亚单位]]如gp120,160,17或HIV蛋白质的合成肽 | | 安全,纯度高,易制备,可排除[[致病性]]HIV表位 |- | | 多价HVI蛋白亚单位混合物 | | 能足以诱导[[出针]]对大多亚单位的T细胞表位 |- | | 在BCG,[[牛痘]]等活载体中的HIV蛋白亚单位免疫 | | 为细胞免疫的强诱导剂 |- | | 抗CD4或gp120的[[独特型]]抗体 | | 能诱导出广泛的中和抗体以克服HIV的[[变异性]] |- | | 胞内免疫([[基因治疗]]) | | 将HIV耐受基因引入CD4+细胞中 |- | | 用HIV蛋白质的cDNA直接免疫 | | 动物中抗[[流感]]染的保护性研究结果有希望 |- | | 用宿主CD4或MHC分子免疫 | | 非[[病毒性]]免疫原:当从感染细胞[[芽生]]时HVI掺入宿主MHC中 |} 免疫缺陷病已成为临床上很重要一组疾病。先天性免疫缺陷病发病年龄早。多有[[遗传]]倾向性,感染所致[[死亡率]]高,基因治疗可能会带来希望。HIV的流行已产生了严重的社会问题和伦理学问题。对HIV研究已较广泛,但其高度的变异性和更强毒株的出现已引起人们的极大关注。对其发病机制已提出了各种解释,但任何单一因素似都不能圆满解释HIV感染后CD4+细胞的死亡。现有治疗措施仍令人失望,有效疫苗的研制正在进行中。AIDS的最终解决需要世界各国政府和全球学科工作者的共同努力。 {{Hierarchy footer}} {{医学免疫学图书专题}}
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