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[[通用名]]:[[注射用尤瑞克林]] 商品名:[[凯力康]] 汉语拼音:Zhusheyong Youruikelin 英文名:Urinary Kallidinogenase for Injection 本品主要成份及其[[化学]]名称为人尿[[激肽原酶]],系从新鲜人尿中提取精制的一种由238个[[氨基酸]]组成的[[糖蛋白]]。 其结构式为: 分子量:43000±4000道尔顿 ==性状== 本品为白色[[冻干]]块状物或粉末,有引湿性,易溶于水。 ==药理毒理== 药理作用 [[尤瑞克林]]是自[[人尿]]液中提取得到的[[蛋白水解酶]],能将[[激肽原]]转化为[[激肽]](kinin)和[[血管舒张素]](kallidin)。体外研究显示,尤瑞克林对离体动脉具有[[舒张]]作用,并可抑制[[血小板聚集]]、增强[[红细胞]]变形能力和氧解离能力。[[动物试验]]显示,尤瑞克林[[静脉注射]]可增加[[麻醉]]犬椎间、颈总和[[股动脉]][[血流量]],增加麻醉全后肢、家兔[[肌肉]]血流量。家兔[[颈内动脉]]注入玻璃珠导致脑[[微血管]]损伤,静脉注射给予尤瑞克林[[可舒]]张[[脑血管]]、增加脑[[血液]]中[[血红蛋白]]含量,降低[[脑梗塞]]面积的扩展,改善梗塞引起的脑组织[[葡萄糖]]和氧摄取降低,改善葡萄糖[[代谢]],并可改善自发性[[皮层]][[脑电图异常]]。 毒理研究 单次给药[[毒性]]:小鼠、[[大鼠]]静脉注射尤瑞克林100PNA单位/kg,在2周的观察期间未见动物死亡和药物引起的异常。犬快速静脉注射尤瑞克林62.5PNA单位/kg,可见动物[[眼球]][[结膜]]及[[口腔粘膜]][[充血]]、[[皮肤潮红]]、[[眼睑]]下垂、[[虚脱]]、昏睡,[[呼吸]]频率、心率降低,呼吸停顿,[[紫绀]],[[流涎]]及尿便失禁,上述[[症状]]在给药后迅速出现,并迅速恢复,14天后剖检未见药物相关[[病理]]改变。推断与激肽过度释放引起[[血压]]和血流量显著降低有关。 重复给药毒性:大鼠静脉注射给予尤瑞克林0.2、1.0、5.0PNA单位/kg,连续12个月,可见中、高剂量组[[肾脏]]硬化并伴[[贫血]]、[[肝脏]]肥大,认为是长期注射[[异种蛋白]]所致。Beagle犬快速静脉注射给予尤瑞克林0.025、0.25、2.5PNA单位/kg,连续12个月,给药后可见眼球结膜及口腔粘膜充血、皮肤潮红、眼睑下垂、[[翻正反射]]消失、紫绀,流涎及尿便失禁,具有剂量依赖性,未见动物死亡。[[病理学]]检查发现[[尿道]]壁肥厚,尿道[[上皮]][[增生]],[[粘膜下组织]][[水肿]]性硬化,[[胆管]]增生。上述症状停药后可恢复。 [[生殖]]毒性:小鼠静脉注射给药的一般生殖毒性试验、致畸敏感期试验和[[围产期]]试验以及家兔静脉注射给药的致畸敏感期试验,仅见母体动物一般临床观察异常,包括[[镇静]]、俯卧、[[呼吸急促]]、缩瞳等,未见对生殖及[[子代]]发育等的影响。 浙江大学第二附属医院、复旦大学[[华山医院]]等15家医院[[神经内科]]作为临床研究单位,采用多中心、随机、[[双盲]]、[[安慰剂]]平行对照试验设计方法,以起病48小时之内的轻-中度颈动脉系统首发[[血栓]]性[[脑梗死]]患者为研究对象,观察注射用尤瑞克林的临床疗效和安全性。受试者随机分为二组,在基础治疗([[羟乙基芦丁]]注射液200mg加入5%葡萄糖液500ml中[[静脉滴注]],每日一次)的基础上分别给予注射用尤瑞克林、安慰剂。主要疗效指标为[[神经]]功能缺损评分(ESS)。结果:注射用尤瑞克林组330例,每天静脉滴注本品0.15PNA单位,连续21天,有效率为70.36%;安慰剂对照组116例,有效率为52.59%。统计分析表明,注射用尤瑞克林的临床疗效明显优于对照组。 注:在37℃ pH8.0的条件下,1分钟水解1μmol Val-Leu-Arg-PNA的尤瑞克林量为1PNA单位。 ==药代动力学== 家兔、犬快速静脉注射后[[血浆]][[药物浓度]]迅速降低,消除曲线呈二相性,家兔T1/2α约为5分钟、T1/2β约为120分钟,犬T1/2α约为3分钟、T1/2β约为40分钟;30分钟内持续静脉注射[[血药浓度]]迅速上升,29分钟达峰值,随后消除与快速静脉注射相同。大鼠快速静脉注射后药物主要分布在肝、[[肾上腺]]、脾、肾、血液等组织,主要由肝脏代谢,注射5min后肝分布达86%,随后被代谢成低分子产物释放到血中,主要以低分子代谢物由尿液中排出;24小时重复注射药代动力学无差异,药物在体内无积蓄;大鼠试验证实药物几乎不能透过[[胎盘屏障]],也不能进入乳汁;药物在血浆中与[[抑制剂]]形成[[复合物]],人体主要是α1[[抗胰蛋白酶]],犬和大鼠为α1抗胰蛋白酶和α2[[巨球蛋白]]。 健康成人30min静脉滴注后血药浓度迅速下降,C30min、AUC0~180min与给药剂量呈[[正相关]]性,T1/2β在156~197min;24小时间隔多次给药,体内[[药动学参数]]无变化。 ==[[适应症]]== 轻-中度急性血栓性脑梗死。 ==用法用量== 应在起病48小时内开始用药。每次PNA单位,溶于50ml或100ml[[氯化钠注射液]]中,静脉滴注30分钟,每日1次,3周为一疗程。 ==[[不良反应]]== 共有645例患者进入尤瑞克林治疗急性脑梗死的Ⅱ、Ⅲ期[[临床试验]],其中试验组(尤瑞克林组)462例。 试验组出现4例严重不良事件,其中2例死亡(1例为75岁右侧[[小脑半球]][[梗死]]伴基底节部腔隙兴梗死,判定死亡原因为[[小脑]]梗死并发[[脑疝]];1例为70岁右侧额顶颞部梗死,判定死亡原因为心源性[[猝死]])。判断与研究药物无关。另2例在第一次注射试验药时(均是用药开始10分钟内),引起血压突然下降伴[[意识障碍]],立即停药并给予升压药后,血压很快恢复,无不良后果,判定与用药有关。Ⅲ期临床试验中共发生重要不良事件9例,其中4例出现梗死灶内发生[[出血]],难以确定是否与药物有关;2例并发[[心绞痛]],1例并发[[上消化道出血]];2例出现症状较重的不良反应:[[恶心]]、[[呕吐]]、[[胸闷]]、心慌等。 对照组:在Ⅱa期临床试验中死亡1例,在Ⅲ期临床试验中未发生严重不良事件。 经过资料进行分析,试验中与药物有关或可能有关的不良反应主要为呕吐、颜面潮红和脸部[[发热]]感、头疼、[[腹泻]]、[[结膜充血]]、心慌胸闷、注射部位红痒等症状(见表1),一般都较轻,不需要特殊处理。 有个别病例可能对尤瑞克林反应特别敏感,发生血压急剧下降(参见注意事项)。 表1:治疗急性脑梗死安慰剂对照临床研究期间发生的不良反应 不良反应 尤瑞克林(N=462) 对照组(N=183) [[心血管系统]] . 皮肤潮红 1.52% 0.55% 血压下降 1.08% 结膜充血 0.87% 胸闷 0.65% 0.55% 伴发心绞痛 0.22% [[心悸]](包括心慌) 0.22% 0.55% [[神经系统]] [[头痛]] 1.08% 2.19% 出汗 0.65% 0.55% [[头晕]] 0.22% [[乏力]] 0.22% [[消化道]] 恶心、呕吐 1.30% 腹泻 0.87% [[消化道出血]] 0.22% 全身 发热 0.22% 0.55% 注射局部 注射部位红、痒、痛 0.65% 其他 剧烈[[咳嗽]] 0.22% [[皮疹]] 0.22% 其中,伴发心绞痛、心悸、头晕、乏力、发热、剧烈咳嗽属个别情况,是否与本品有关尚待进一步研究。 ==禁忌== [[脑出血]]及其他出血性[[疾病]]的[[急性期]]。 ==注意事项== 1.有[[药物过敏]]史或者[[过敏体质]]者慎用。 2.有个别病例可能对尤瑞克林反应特别敏感,发生血压急剧下降。故在应用本品时需密切观察血压,药物滴注速度不能过快,特别在开始注射的15分钟内应缓慢,整个滴注应控制在30分钟左右滴完。如果病人在用药过程中出现血压明显下降,应立即停止给予本品,进行升压处理。 3.本品与[[血管紧张素转化酶]]抑制剂类(如[[卡托普利]]、[[赖诺普利]]等)药物存在协同降压作用,应禁止联合使用。 4.使用时需注意,本品溶解后应立即使用。 5.尚无尤瑞克林与[[溶栓药]]物[[联合用药]]的研究资料。 尚不明确。 儿童用药的安全性尚不明确。 1.尤瑞克林与血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)类药物有协同降血压作用,合并用药可能导致血压急剧下降。 2.尤瑞克林与其他[[降压药物]]无协同降压作用。 0.15PNA单位/瓶 密封保存。 每盒1瓶,西林瓶装。 暂定三年。 国药准字H20052065
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