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<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>共刺激分子</strong>（Co-stimulatory Molecules）是指在免疫应答过程中，除抗原识别信号（第一信号）之外，通过其受体-配体相互作用为淋巴细胞活化提供必需补充信号（第二信号）的一类分子。共刺激分子主要表达于抗原提呈细胞（APC）和淋巴细胞表面。它们不仅决定了免疫细胞是走向增殖、分化还是进入 <strong>[[免疫无反应]]</strong> 状态，还通过共刺激与共抑制信号的精细平衡，维持机体的免疫稳态。在现代医学中，共刺激分子已成为肿瘤免疫治疗（如免疫检查点阻断）及自身免疫病干预的核心靶点。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 380px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 18px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px; text-decoration: none;">共刺激分子 · 第二信号</div>
            <div style="font-size: 0.75em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Co-stimulation Profile (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 30px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 25px; box-shadow: 0 4px 6px rgba(0,0,0,0.04); color: #64748b; font-size: 0.9em;">
                    核心逻辑：信号 1 (识别) + 信号 2 (共刺激) = 活化
                </div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.95em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">主要家族</th>
                    <td style="padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">B7-CD28 家族, TNFR 家族</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">关键分子对</th>
                    <td style="padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">CD28/B7, 4-1BB/4-1BBL</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 15px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">临床意义</th>
                    <td style="padding: 10px 15px; color: #1e40af; font-weight: 600;">免疫检查点, CAR-T 设计</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold; text-decoration: none;">双信号模型与生化逻辑</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        免疫系统的活化是一个高度受控的过程，需要两个相互独立的信号协同作用：
    </p>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>第一信号（抗原识别信号）：</strong> T 细胞受体（TCR）识别 MHC 分子提呈的抗原肽。该信号确定了免疫攻击的特异性，但单独的第一信号往往不足以启动完整的免疫应答。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>第二信号（共刺激信号）：</strong> <strong>[[CD28]]</strong> 等共刺激受体与 APC 上的 <strong>[[CD80/86]]</strong> 等配体结合。该信号通过 PI3K/Akt 等路径放大细胞内信号级联，促进 <strong>[[IL-2]]</strong> 分泌、细胞存活及代谢重组。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>共抑制信号（负调节）：</strong> 为了防止免疫反应过度，细胞会诱导表达抑制性受体（如 CTLA-4、PD-1）。这些分子通过竞争配体或募集磷酸酶来削弱正向活化信号。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold; text-decoration: none;">核心共刺激/抑制分子配对对比表</h2>

    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px 0;">
        <table style="width: 92%; margin: 0 auto; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">受体 (淋巴细胞)</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">配体 (APC/肿瘤)</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">信号性质与主要功能</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">CD28</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">CD80 / CD86</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>正向</strong>：最关键的起始信号，促进存活与增殖。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">CTLA-4</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">CD80 / CD86</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>负向</strong>：早期抑制，高亲和力竞争第二信号。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">PD-1</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">PD-L1 / PD-L2</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>负向</strong>：外周抑制，介导 T 细胞耗竭与逃逸。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">4-1BB (CD137)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">4-1BBL</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>正向</strong>：促进 CD8+ T 细胞扩增与代谢持久性。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">CD40L</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">CD40</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>正向</strong>：由 T 细胞反向“授权” <strong>[[树突状细胞]]</strong> 成熟。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold; text-decoration: none;">临床应用：调节免疫的天平</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        通过人工干预共刺激分子的相互作用，临床上已实现对免疫系统的精准调控：
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>免疫检查点阻断（ICB）：</strong> 使用抗体（如 PD-1 或 CTLA-4 单抗）解除共抑制信号，从而在 <strong>[[癌症免疫循环]]</strong> 的末端恢复效应 T 细胞的杀伤活力。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>CAR-T 结构设计：</strong> 现代 <strong>[[CAR-T]]</strong> 细胞整合了共刺激域（如 CD28 或 4-1BB）入胞内段，以确保回输细胞在体内能获得自我持续的活化信号。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>共刺激激动剂：</strong> 开发 <strong>[[CD40 激动剂]]</strong> 或 OX40 激动剂，通过主动增强共刺激信号，强化免疫系统的预警与攻击能力。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>诱导耐受：</strong> 在自身免疫病中，通过阻断共刺激通路（如阿巴西普阻断 CD28/B7）来诱导致病性 T 细胞进入无反应状态。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 5px;">参考文献与学术点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Chen L, Flytzani N V. (2013).</strong> <em>Molecular mechanisms of T cell co-stimulation and co-inhibition.</em> <strong>Nature Reviews Immunology</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：详尽解析了共刺激分子的“双信号”模型，定义了免疫激活与抑制之间的生化开关逻辑。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>June C H, et al. (1987).</strong> <em>T-cell proliferation involving the CD28 pathway is associated with cyclosporine-resistant interleukin 2 gene expression.</em> <strong>Molecular and Cellular Biology</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：揭示了 CD28 作为共刺激信号的核心机制，证明了其在驱动 IL-2 表达中的独特作用。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0;">
            [3] <strong>Sharpe A H, Freeman G J. (2002).</strong> <em>The B7-CD28 superfamily.</em> <strong>Nature Reviews Immunology</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：系统论述了 B7 家族成员及其受体间的复杂交互，为理解免疫稳态与癌症逃逸提供了理论支架。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">共刺激分子 · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
            [[CD28]] • [[CD80/86]] • [[CTLA-4]] • [[PD-1]] • [[免疫无反应]] • [[4-1BB]] • [[癌症免疫循环]] • [[CAR-T]]
        </div>
    </div>

</div>