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临床生物化学/遗传性脂蛋白代谢异常
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{{Hierarchy header}} '''(一)ApoAⅠ异常症''' Assmann分析近两万人,发现每500人中有1例ApoAⅠ[[结构基因]][[杂合子]]出现,比[[野生型]]多一个或少一个正电荷或负电荷。大多数[[变异]]无明显[[血脂]]的变化。仅有ApoAⅠMarburg病在107位上的Lys缺失,引起轻度的[[TG]]升高。ApoAⅠ的Milano[[变异体]](173Arg→Cys)[[血浆]]中HDL有所降低,然而[[冠心病]][[发病率]]未见增加。ApoAⅠ和ApoCⅢ[[基因]]重排导致的变异可引起家族性ApoAⅠ和ApoCⅢ缺乏症,用EcroⅠ[[限制性内切酶]]分析ApoAⅠ基因,发现家族性早发性冠心病患者都出现6.5kb片段[[纯合子]],正常人为13kb纯合子,其杂合子为13kb/6.5kb,推测纯合子6.5kb与[[动脉粥样硬化]]发病有关。 ApoAⅠ与ApoCⅢ缺陷者表现为血HDL水平降低,易出现早期动脉粥样硬化。有报道ApoAⅠ减少会导致LCAT活性降低,使含ApoCⅠ、ApoAⅢ的[[脂蛋白]]如CM置换发生障碍,从而在体内蓄积。 '''(二)[[ApoB]]异常症''' ApoB缺陷将出现无β-[[脂蛋白血症]]或低β-脂蛋白血症。无β-脂蛋白血症是纯合子隐性[[遗传病]],称为Bassen-Kornzeig[[综合征]],有脂肪吸收障碍([[脂肪泻]])、[[红细胞]]变形(棘状红细胞症)和[[运动失调]]等[[症状]]。 低β-脂蛋白血症为[[显性]]遗传病,杂合子者血中LDL浓度低,与无β-脂蛋白血症有区别。经三个家族分析,患者肠粘膜[[细胞]]的ApoB<sub>48</sub>合成正常而不能合成ApoB<sub>100</sub>,即ApoB<sub>48</sub>[[外显子]]以外的ApoB<sub>100</sub>外显子领区异常,由于LDL[[受体]]领域附近的[[点突变]](Arg3500→Glu),使LDL受体结合能力降低。 ApoB<sub>100</sub>的[[羧基端]]是其与LDL受体的结合区,有下列依据证明这一推测:①观察到30种[[单克隆抗体]]能与LDL受体结合的肽链区域结合,即ApoB<sub>100</sub>的2980-3780一段可被阻止,其他单克隆抗体无阻止作用;②缩短的ApoB[[异构体]]缺乏羧基端,则不能与LDL受体结合;③羧基端有三个区域可与[[肝素]]结合,该区域含有几簇带正电荷的[[氨基酸残基]],其中之一的序列与ApoE区域的序列有同源性,这一区域称为ApoE区,已证实这一区域可与LDL受体结合,其序列为3359-3367氨基酸残基位置,带正电荷的[[氨基酸]]簇相当保守;④经[[化学修饰]]的带正电荷的ApoB<sub>100</sub>不能与HDL受体结合;⑤若ApoB<sub>100</sub>[[分子]]中Arg→Gln3500,LDL分子不能与LDL受体结合,导致[[高脂蛋白血症]],如Innerarity的[[家族性高脂蛋白血症]]。 ApoB<sub>100</sub>的cDNA中某一[[核苷酸]]的变异或缺失,均可引起家族性低β-脂蛋白血症,迄今已发现有25种之多,血浆LDL浓度降低,杂合子患者血浆中ApoB和LDL浓度为正常的1/4-1/2。一般无症状,纯合子则更为严重,包括[[脂肪吸收不良]]、棘型红细胞、[[视网膜色素]]沉着和[[神经]]性[[肌肉]]退变。 ApoB<sub>100</sub>在血浆脂蛋白中分子量最大,氨基酸链最长,因此在合成[[蛋白质]]和形成脂蛋白的过程中,任何部位或环节均可能发生变异,可想而知,今后发现的ApoB<sub>100</sub>的变异会更多。 '''(三)ApoCⅡ异常症(遗传变异)''' ApoCⅡ缺陷导致LPL活性降低。因为ApoCⅡ是LPL发挥催化作用不可缺少的[[辅因子]]。ApoCⅡ异常会出现高TG[[血症]],高CM血症,发病率约1/10万。现已有ApoCⅡ有多种变异体的报道。 '''(四)ApoE异常症''' ApoE是LDL受体的[[配体]],其[[表型]]不同,与LDL受体结合的能力也不同,E<sub>4</sub>和E<sub>3</sub>几乎相同,E<sub>2</sub>几乎无结合功能。E<sub>2</sub>纯合子因为第158氨基酸残基[[突变]],CM残粒或β-VLDL滞留导致高Ch、TG血症,高脂蛋白血症,易出现早期动脉粥样硬化。典型例子是家族性Ⅲ型高脂血症,ε<sub>2</sub>基因纯合子人群分布频率为1%,家族性Ⅲ型高脂血症发病率为10000人有2-3人。究其病因,ApoE<sub>2</sub>纯合子遗传缺陷因素是主要的,然而还有环境及[[生理]]性因素等的影响,如[[甲状腺功能亢进]]、[[肿瘤]]以及家族性复合型[[高脂蛋白血症]]等。 '''(五)LDL受体异常''' LDL受体异常导致FH发生,属显性遗传,遗传频率约1/500。杂合子的高LDL血症易导致动脉粥样硬化。FH的LDL受体[[基因变异]]和LDL受体合成的过程中均可出现异常,将其分为四类:①单元1异常是因为mRNA[[转录]]障碍导致总体[[蛋白]]性质改变,[[生物学]]活性降低;②单元2异常是[[分子量]]为12万的受体前驱体异常,从小[[胞体]]到[[高尔基复合体]]运送障碍,ER[[潴留]],与单元2相同,富含Cys领域[[阅读框]]的缺失(in-framedeletion)存在;③单元3变异,[[细胞表面]]的分子量160ku的成熟受体数量显著减少,使LDL受体结合能力下降;④单元4变异为受体不能局部化,使LDL无法结合而进入细胞内。这几种变化均与lDL受体结构有关。 '''(六)LPL与HTGL异常症''' LPL与ApoCⅡ异常同样都是出现高CM血症,而血中VLDL并不升高,常伴有[[胰腺炎]]产生。 HTGL缺乏,有与Ⅲ型高脂血症类似的症状,CM残粒滞留。 '''(七)LCAT异常症''' LCAT缺乏者,HDL中[[CE]]比例增加,使HDL处于新生未成熟圆盘状态,相反LDL的CE减少,TG增多。有角膜混浊、[[肾损害]]、[[溶血性贫血]]等症状,鱼眼病就是LCAT[[基因突变]],使Cys替代Arg引起LCAT活性降低,致使HDL结构变化,并使血浆中ApoAⅠ、Ⅱ和HDL浓度只有正常人的20%。 '''(八)CETP异常症''' CETP缺陷者或者活性受到强烈抑制则呈现高HDL血症,血浆LDL浓度降低,同时还有可能出现动脉粥样硬化症。 三、[[继发性]]高脂蛋白血症 某些[[原发性疾病]]在发病过程中导致[[脂质]][[代谢]]紊乱,进而出现高脂蛋白血症,称为继发性高脂蛋白血症,引起继发性[[高脂血症]]或高脂蛋白血症的病因是多方面的,如[[糖尿病]]、[[肾病]]及某些[[内分泌]]紊乱等疾患。 {{Hierarchy footer}} {{临床生物化学图书专题}}
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