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临床生物化学/载脂蛋白的基因结构及表型
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{{Hierarchy header}} '''(一)[[基因]][[多态性]]概念''' 各种[[生物]]都能通过[[生殖]]产生[[子代]],子代和亲代之间,不论在形态构造或[[生理]]功能的特点上都很相似,这种现象称为遗传(heredity)。但是,[[亲代]]和子代之间,子代的各个体之间不会完全相同,总会有所差异,这种现象叫[[变异]](variation)。遗传和变异是生命的特征。遗传和变异的现象是多样而复杂的,正因为如此,才导致生物界的多种多样性,生物体所具有的遗传性状称为[[表型]]或表现型(phernotype)。生物体所具有的特异基因成分称为[[基因型]](genotype)。表型是基因型与环境因素相互作用的结果。遗传物质是相对稳定的,但是又是可变的,遗传物质的变化以及由其所引起表型的改变,称为[[突变]](mutation)。遗传物质突变包括[[染色体畸变]]和[[基因突变]]。基因突变是[[染色体]]中某一点上发生[[化学]]改变,所以又称为[[点突变]](pointmutation)。基因结构和遗传表型的研究是深入了解[[脂蛋白]]代谢缺陷症的[[分子]][[生物学]]基础,逆向遗传学方法(reversegeneticapproach)则使其有可能在[[蛋白质]]水平系统地分析结构和功能的关系。现已采用一个特定的cDNA[[探针]]从[[基因文库]]中筛选所需要的基因进行cDNA克隆,测定其[[核苷酸序列]],然后从核苷酸序列推断蛋白质[[氨基酸]]序列。目前,已分离出许多与[[动脉粥样硬化]]有关的脂蛋白的cDNA克隆,并将其蛋白质[[一级结构]]的氨基酸排列顺序和基因的[[核苷酸]]顺序测出。现已查明,ApoAⅠ、AⅣ、E、B、CⅡ和(a)都存在着[[异构体]],也就是说存在着各种不同的表型或基因型,并可分别从蛋白质水平和[[核酸]]水平进行分型。现分别介绍几种主要[[载脂蛋白]]的基因结构。 '''(二)载脂蛋白基因结构特点''' 人血浆中载脂蛋白的结构及功能,经过近十年的深入研究,已了解得较为清楚。大部分载脂蛋白的基因和cDNA都已得到分离和确定,其核苷酸顺序也进行了测定。除ApoAⅣ,B、(a)外,它们的共同特点是含有三个[[内含子]](intron)和四个[[外显子]](exon),其内含子插入外显子的位置大致相同,基本上按照生理功能的不同,将其加以分隔。第一个内含子把5′-末端的非翻译区和翻译区分开;第二个内含子把[[信号肽]]编码(singnalpeptide)和功能[[蛋白]][[编码区]]分开;第三个内含子则把原肽编码区和成熟肽编码区分开。这些基因的第一、二、三外显子的核苷酸数量也相差无几,第四个外显子核苷酸数量不同而导致各种载脂蛋白基因长度不同。从生物进化角度考虑,上述载脂蛋白基因结构相似性,提示可能来源于一个共同的祖先,即ApoCⅠ基因。ApoAⅣ与其他载脂蛋白基因结构不同,它只含有三个外显子。载脂蛋白基因结构的另一特点是几个基因相接很近,定位于同一染色体的一个[[位点]]上或附近,呈紧密连锁状态。如ApoAⅠ、CⅢ和AⅣ基因位于第11号染色体长臂2区,形成一个约15kb的[[基因簇]]。还有一个紧密连锁的基因簇是ApoE、CⅠ和CⅡ基因,同位于第19号染色体长臂3区,见图4-4。 ApoA-Ⅱ[[基因定位]]于第1号染色体长臂2区,[[ApoB]]基因定位于第2号染色体短臂2区,Apo(a)基因定位于第6号染色体长臂2区。 '''(三)载脂蛋白基因结构''' 1.ApoAⅠApoAⅠ基因长1863bp,含有三个内含子,第一个内含子位于5′端非翻译区;第二个内含子位于翻译区的AⅠ[[前肽]]区内;第三个内含子插入翻译成熟AⅠ第43[[氨基酸残基]]处。ApoAⅠ基因含有四个外显子,分布于ApoAⅠ基因的不同区域,ApoAⅠ基因与ApoCⅢ、AⅣ基因相连成簇,CⅢ基因居中,[[转录]]方向与AⅠ和AⅣ基因相反。位于AⅠ和CⅢ基因共同3′区的[[DNA]]序列,可能参与对AⅠ基因的转录调控。 {{图片|gophf2yd.jpg|人载脂蛋白}} 图4-4 人载脂蛋白AⅠ、AⅡ、AⅣ、B<sub>100</sub>、 CⅡ、CⅢ和E基因结构示意图 粗线代表外显子,粗线之间的细线代表内含子,粗线上缘数字 代表该段核苷酸数目 2.ApoBApoB族位于2号染色体P<sup>23</sup>→P<sup>ter</sup>区,是由非翻译区、编码区、TAA[[终止密码子]]和一个3′端的非翻译区组成。ApoB<sub>100</sub>基因全长43kb,含29个外显子和28个内含子见图4-4,其中第26和第29两个外显子特别长,分别含有7552和1905bp,外显子2最短,仅39bp(从211-249)。内含子则以第27个为最短(107bp)。人群中至少有14种不同的3′端高变异[[等位基因]]区,75%的人群在此区是不均一的。 ApoB<sub>48</sub>和ApoB<sub>100</sub>除了在结构上有关外,ApoB<sub>48</sub>的形成机制目前尚无完全一致的看法,主要认为有合成ApoB<sub>48</sub>的基因存在。1987年被发现ApoB<sub>48</sub>是由ApoB<sub>100</sub>通过一种新的机制涉及到mRNA的编辑而产生的。在测定从人小肠[[基因库]]分离的ApoBcDNA的序列时发现,[[小肠]]ApoBcDNA的第6666个核苷酸为T,而从肝分离的ApoBcDNA克隆在此位置为C。将T替换C则6666处产生一终止编码(TAA),TAA替换CAA编码使ApoB<sub>100</sub>的2153位氨基酸应为Gln,预示[[血浆]]中存在的ApoB<sub>48</sub>应是相当于ApoB<sub>100</sub>的2153氨基末端为Gln。这一预测后来得到实验证实,并发现核苷酸上6666的替换C→T只发生在小肠的mRNA上,而不发生在小肠[[基因组]](genomic)DNA上,因此这是转录以后的一种特殊形成的编辑小肠mRNA的结果. 3.ApoE人ApoE基因位于19号染色体长臂3区,含有四个外显子和三个内含子。 1975年首先观察到ApoE的多态性,利用[[等电聚焦]]电泳和SDS-PAGE可以确认ApoE的多态性。实验表明,ApoE有三种异构体(isoform)即E<sub>2</sub>、E<sub>3</sub>和E<sub>4</sub>。有的人只含有一种主要异构体即[[纯合子]],有的人可含二种主要异构体为[[杂合子]]。由此可见,人群中可有六种不同的表现。根据ApoE表型提出ApoE基因模型认为,ApoE的合成是由位于一个[[基因位点]]上的三个等位基因所控制,即E<sub>2</sub>、E<sub>3</sub>和E<sub>4</sub>,每一个等位基因对应于一个主要异构体,产生三种纯合子(E2/2,E3/3,E4/4)和三种杂合子(E2/3,E2/4,E3/4)共六种常见表型,另外,还有极少见的异构体。一般认为,次要异构体是由主要异构体翻译后,经[[唾液酸]][[糖化]]修饰后转变而来。ApoE3/3型又称[[野生型]]。ApoE的基因序列的112位和158位两种氨基酸残基即[[精氨酸]](Arg)和[[半胱氨酸]](Cys)的交换决定了异构体的种类。ApoE4在这两个位置上都是Arg;E2都是Cys;112和158位是Arg者为ApoE3异构体。自然人群中,[[基因频率]](3)分布最高,ApoE3/3表型分布约70%,见图4-5。 4.ApoC族ApoCⅡ基因有3347bp,含有4个外显子和3个内含子。ApoCⅡ的羧基末端氨基酸序列是激活[[脂蛋白脂肪酶]]的活性功能区域。ApoCⅢ基因含有3133bp,有4个外显子和3个内含子。 {{图片|gophezxl.jpg|人ApoE三种主要异构体的氨基酸残基及基因密码的改变位置}} 图4-5 人ApoE三种主要异构体的氨基酸残基及基因密码的改变位置 5.Apo(a)运用cDNA探针进行染色体定位研究时发现,Apo(a)的基因位点在人第6号染色体长臂2区6-7带间,与血[[纤溶酶]]原(PLG)的基因位点有部分重叠。测定PLG基因跨距为525kb,由18个内含子与19个外显子组成,5个Kringle结构由各自两个外显子编码。Apo(a)cDNA分析表明,Apo(a)与PLG的基因有很多相似之处。 通过家系研究,目前已发现Apo(a)基因位点中至少有26个等位基因与多态性有关。这些等位基因至少表达有34种Apo(a)异构体。 {{Hierarchy footer}} {{临床生物化学图书专题}}
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