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临床生物化学/肝癌的生化机制
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{{Hierarchy header}} '''㈠某些致癌物质与[[肝癌]]发生的关系''' ⒈[[乙酰]]氨基芴(AAF)AAF在肝[[内经]][[生物转化]]后被[[活化]]成[[硫酸]]AAF,与[[蛋白质]][[分子]]中的[[蛋氨酸]][[残基]]及[[核酸]]分子中的[[鸟嘌呤]][[碱基]]结合,引起[[生物]]高分子的结构与功能的异常。它与[[DNA]]结合,使细胞内调控[[蛋白]]的合成不足,[[细菌]]失去控制,但DNA复制不受影响,从而引起[[癌变]]。 ⒉[[黄曲霉毒素]] 黄曲霉毒素B<sub>1</sub>被摄入体内后,在肝细菌[[微粒体]]混合功能[[氧化酶]][[催化]]下转化成环氧化黄曲霉毒素B<sub>1</sub>,它可与DNA、[[RNA]]结合而致癌。 ⒊[[二甲基氨基]]偶氨苯(DAB,奶油黄)可引起[[大鼠]]实验性肝癌。DAB在[[肝细胞]]混合功能氧化酶作用下N-脱羟化,再在硫酸[[转移酶]]作用下形成N-SO<sub>3</sub>-O-甲基[[氨基偶氮苯]]。后者再与核酸的鸟嘌呤碱基结合而引起癌变。 '''㈡肝癌时的[[代谢]]变化''' ⒈蛋白质及[[氨基酸]]代谢的变化癌组织中[[蛋白质合成]]旺盛,[[宿主]]其他组织蛋[[白质]]的分解增强。肝癌时,肝癌组织中与氨基酸[[分解代谢]]有关的酶(如[[色氨酸]]吡咯酶、[[酪氨酸]][[转氨酶]]、[[苏氨酸]][[脱水酶]]、[[苯丙氨酸]]转氨酸及[[组氨酸]]酶等)活性显著降低,表明癌组织中氨基酸分解代谢减弱,可使氨基酸重新用于蛋白质的合成,此现象可能与癌组织的生长有关。另外,与[[氨基酸转运]]有关的γ-[[谷氨酰转肽酶]]活性在肝癌组织中显著增高。 在肝癌组织中与[[尿素]]合成有关的肝组织特异酶-[[鸟氨酸]][[氨甲酰基]]转移酶(OCT)、[[氨甲酰磷酸]][[合成酶]]I(CPSI)、[[精氨酸酶]]等的活性降低;与核酸合成有关的[[天冬氨酸]]氨甲[[酰基转移酶]](ATC),与[[细胞]][[增殖]]及[[多巴胺]]合成有关的[[鸟氨酸脱羧酶]](ODC)的活性则增高。在肝癌组织中[[支链氨基酸]]转氨酶的活性亦增高,这可能与供能有关。肝癌组织中[[白蛋白]]的合成降低。上述事实表明;在肝癌细胞中与增殖有关的[[酶活性]]增高,与肝细胞特异性功能有关的酶活性降低。肝癌组织还大量合成[[甲胎蛋白]],呈现[[肿瘤]]组织的反分化特征。 ⒉肝癌时[[糖代谢]]的变化肝癌组织中与糖代谢有关的酶活性呈下述变化:①糖异生关键酶([[磷酸]]烯醇式[[丙酮]]酸羧[[激酶]]、[[果糖]]-1,6-[[二磷酸酶]]、[[葡萄糖]]-6-[[磷酸酶]]等)活性降低,癌瘤恶性程度越高,这些酶活性越低;②[[糖酵解酶]]系([[已糖]]激酶、[[磷酸果糖激酶]]、丙酮酸激酶等)活性增高,癌瘤恶性程度越高,这些酶的活性越高;③[[同工酶]]谱的变化呈现[[胚胎]]化,能被调节的高Km型同工酶(已糖激酶Ⅰ-Ⅲ型等)的活性上升。肝癌组织中同工酶谱的变化可使[[ATP]]失去对[[糖酵解]]的调节作用,这可能是[[癌细胞]]失去巴斯德效应的原因之一。肝癌时糖代谢变化的主要特点是:糖的有氧氧化降低(正常肝有氧氧化占99%,酵解占1%,肝癌时酵解可占50%),糖酵解增加,糖异生减少,磷酸[[戊糖]]途径的代谢增强(表10-17)。 ⒊肝癌时的[[脂类]]代谢在肝癌细胞中可发现[[磷脂]]的减少和[[甘油三酯]]的增加。在[[脂质]]组成中非脂肪酸增加,构成脂质的脂肪酸中出现C20:4的减少和C18:1的增加。在人的肝癌组织中能检查出非[[生理]]性的[[不饱和脂肪酸]],其中最多见的是C20:39。此种不饱和脂肪酸只在血中[[AFP]]阳性的肝癌者中出现。 ⒋其他据报道:大鼠[[原发性肝癌]]、[[移植]]性肝癌、癌前期等的肝细胞和正常肝细胞的[[Na]]<sup>+</sup>、K<sup>+</sup>-ATP酶活性的测定结果是:原发性肝癌和移植性肝癌细胞中该酶的活性都显著高于正常肝细胞,癌前期肝细胞的Na<sup>+</sup>、K<sup>+</sup>-ATP酶活性则高于正常肝细胞而低于癌细胞,提示了[[肝细胞癌]]变过程中[[钠泵]]活性的变化规律。肝癌细胞cAMP合成能力大为降低,肝癌组织中[[腺苷酸环化酶]]活性明显低于正常肝组织。 表10-17 正常肝与肝癌组织糖代谢有关酶活性的比较 {| class="wikitable" | | | colspan="2" | 比活性 |- | [[代谢途径]] | 酶 | | |- | | | 正 常 肝 | 迅速生长的肝癌组织 |- | | 已糖激酶 | 100 | 500 |- | 糖酵解 | 磷酸果糖激酶 | 100 | 229 |- | | 丙酮酸激酶 | 100 | 449 |- | | 葡萄糖-6-磷酸酶 | 100 | <1 |- | 糖异生 | 果糖-1,6-二磷酸酶 | 100 | <1 |- | | 磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶 | 100 | <1 |- | | 丙酮酸[[羧化酶]] | 100 | <1 |- | 磷酸戊糖通路 | 6-[[磷酸葡萄糖脱氢酶]] | 100 | 751 |- | 糖酵解/糖异生 | 已糖激酶/葡萄糖-6-磷酸酶 | 100 | 8800 |- | | 磷酸果糖激酶/果糖-1,6-二磷酸酶 | 100 | 6463 |} '''㈢肝细胞癌变原理''' 关于细胞癌变的原理除了前述[[化学]]致癌物对于细胞的DNA的损伤之外,近10余年来随着[[癌基因]]与[[抑癌基因]](抗癌[[基因]])研究的进展,人们更加注重肝癌的分子[[生物学]]的研究,细胞内本来存在的[[原癌基因]]在[[物理]]、化学、生物性的致癌因素作用下被激活,通过[[点突变]]、基因[[易位]]、[[基因扩增]]等机制激活后而呈现过度表达,导致更多的癌基因产物([[癌蛋白]])的产生,造成细胞内[[基因表达]]调控的失常,最终导致细胞癌变。在这一癌变过程中不仅有原癌基因的变化,同时伴有抑癌基因的缺失或[[失活]],并且癌变还是多阶段一步步地发生,这即多阶段癌变学说。所谓多阶段癌变学说即是说机体的癌变过程是长期多阶段地发生的,正常细胞在癌基因,抑癌基因等的异常的积累过程中,逐渐地离开了正常的细胞增殖控制机制的轨道,分阶段地向癌细胞转化,且恶性程度逐步增加。 近年来,关于[[肝炎]](乙型及丙型)与肝癌的关系日益受到重视。[[乙型肝炎病毒]]([[HBV]])与肝癌的发生关系已基本阐明,HBV[[基因组]]中的X基因与肝癌有密切关系,用[[转基因小鼠]]实验证明此X基因可诱发肝癌的发生。X基因编码的X蛋白使肝细胞的DNA合成提高到发癌的准备状态,在多阶段癌变过程中起到促进作用。X蛋白具有促进DNA合成的作用,在肝细胞癌变过程中,X基因的高水平的持续性的表达是必要的,由于癌变过程中往往几种癌基因同时表达,因此人们都强调肝细胞癌的发生可能是多种癌基因协同作用的结果。如N-ras表达异常可导致跨膜信号传递的改变,进而启动了ets-2、C-myc、P53等核内表达产物异常,使细胞分裂增加,细胞处于活跃增殖状态。IGF-Ⅱ和fms表达增强可通过“[[自分泌]]”作用使细胞处于不断生长状态,多种因素综合作用最终导致细胞增殖失控而形成肝细胞癌,关于肝细胞癌的多阶段癌变学说如图10-4所示。 [[丙型肝炎病毒]]与肝癌的发生亦有密切的关系。[[丙型肝炎]][[感染]]后20年左右导致[[肝硬化]], 30年左右发展成肝癌,在日本肝癌有15%与[[乙型肝炎]]有关,有80%与丙型肝炎有关。本室用PCR技术检测肝细胞癌中乙型、丙型肝炎病毒核酸的结果,表明HBV-DNA阳性率为69.5%,[[HCV]]-RNA阳性率为30.4%,在我国丙型肝炎与肝细胞癌的关系亦正在日益受到重视。 {{图片|gopnf8we.jpg|肝细胞癌的多阶段癌变学说}} 图10-4 肝细胞癌的多阶段癌变学说 {{Hierarchy footer}} {{临床生物化学图书专题}}
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