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临床生物化学/细胞调节因子
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{{Hierarchy header}} [[细胞]]调节因子是一组小分子或中等[[分子量]]的可溶性[[蛋白质]]([[多肽]])与[[糖蛋白]],具有强大的和多方面的[[生物]]效应。它们均作用于特异的[[靶细胞]]表面[[受体]],通过细胞内信号[[传导]]和[[第二信使]]介导,调节细胞的[[增殖]]、[[分化]]、生长、[[出血]]、[[骨发生]]、[[免疫]]过程、[[创伤]]的愈合、[[炎症反应]]等。较大分子量的调节因子前身物质经[[蛋白酶]]切水解为较小的活性[[分子]](成熟分子),糖蛋白分子中的含糖结构对其药理动力学有显着影响。已知不少[[疾病]]过程与[[细胞因子]]生成的失平衡有密切联系,它们异常过度的分泌可诱发和延长[[病理]]过程,有些疾病可恶化,或受到一些[[起始因子]](如[[病毒]]与细胞的[[感染]]等)的作用后,造成[[细胞分泌]]异常而发病。细胞因子的生成异常亦与一些免疫介导的疾病有关,如[[过敏]]、[[哮喘]]、[[类风湿性关节炎]]、[[系统性红斑狼疮]]、[[自身免疫]]性全细胞缺乏症、[[牛皮癣]]等。细胞因子广泛地介入[[恶性肿瘤]]的增殖分化、转移,如[[多发性骨髓瘤]],[[急性白血病]],[[慢性淋巴细胞白血病]],[[霍奇金病]]。细胞因子更广泛地从多层次以多种形式介导一系列[[炎症]]发病进程,如[[胰腺炎]]、[[毛细管]][[渗出]]性[[综合征]]、[[骨质疏松症]]、[[创伤愈合]]、[[肾衰]]等。因此,近年来,细胞因子的分泌表达及其作用引起多方面专家的关注和研究,细胞因子的检测也迅速发展起来。 本节从生物化学与分子[[生物学]]基础对其发展中的几个基本问题作一简介。 细胞因子的发现近半个世纪,由于其生物学作用的[[多效性]],细胞来源的多样性,曾经赋予过不少名称。自80年代[[基因]]工作和蛋白质的优化技术发展,细胞因子基因被克隆至今,虽然多种细胞因子的蛋白质[[一级结构]]被阐明,其相应的mRNA及[[DNA]]序列分析及其[[染色体]]定位被确认,但由于一种细胞因子可由多种细胞产生,不同细胞来源的细胞因子又有相似的生物学作用(多效性),加上生物学作用的环境依赖性,因此命名至今不够满意,更不甚统一,分类上的意义也是相对的,有的侧重考虑其细胞来源,有的着重于参照其生物学作用,见表2-12。 表2-12 细胞因子的分类 {| class="wikitable" | 1.[[促红细胞生成素]](EPO) | 5.[[肿瘤坏死因子]](TNF) |- | 2.[[集落刺激因子]](CSF) | 肿瘤坏死因子α(TNF-α) |- | [[粒细胞巨噬细胞集落刺激因子]](GM-CSF) | 肿瘤坏死因子β(TNF-β) |- | [[粒细胞集落刺激因子]](G-CSF) | 6.[[干扰素]](IFN) |- | [[巨噬细胞]]集落刺激因子(M-CSF或CSF-1) | 干扰素α-1(IFNα-1) |- | [[干细胞]]因子(CSF) | 干扰素α-2(IFNα-2) |- | [[白介素]]-3或多集落刺激因子(IL-3或multi-F) | 干扰素β(IFNβ) |- | [[白血病]][[抑制因子]](LIF) | 干扰素γ(IFNγ) |- | [[胰岛素样生长因子]](IGF) | 7.转化生成因子(TGF) |- | 3.血小板生成素(TPO) | [[转化生长因子]]β-1(TGFβ-1) |- | 4.白介素(IL) | 转化生成因子β-2(TGFβ-2) |- | 白介素-1α(IL-1α) | 转化生长因子β-3(TGFβ-3) |- | 白介素-1β(IL-1β) | 8.巨噬细胞炎性[[蛋白]](MIP) |- | [[白介素-2]](IL-2) | 巨噬细胞炎性蛋白1α(MIP-1α) |- | 白介素-3(IL-3或multi-CSF) | 巨噬细胞炎性蛋白1β(MIP-1β) |- | 白介素-4到白介素-13(IL-4,IL-5,IL-6,IL-7,IL-8,IL-9,IL-10,IL-12,IL-13) | 巨噬细胞炎性蛋白2(MIP-2) |- | | 9.其他 |- | | [[单核细胞]][[化学]][[吸附蛋白]]-1(MCP-1) |- | | [[血小板]]因子4(PF4) |- | | β-[[凝集]][[球蛋白]] |- | | 黑色瘤生长刺激活性(GROimgSA) |} 有些研究者按其主要特征,归纳为以下几类: 1.[[天然免疫]]的效应分子(如α/β干扰素,TNF,IL-1,IL-6等)。 2.炎症反应的[[激活因子]](IL-1,IL-5,IFN-1等)。 3.[[淋巴细胞]][[活化]]生成与分化的调节因子(IL-2,IL-4,TGFβ等)。 4.未成熟[[免疫细胞]]生长分化的[[刺激因子]](IL-3,IL-7,GM-CSF,M-CSF,G-CSF)。 也有一些研究者依据其生物学特征从临床病理出发分为以下6大类: 1.炎症因子(介导炎症发生发展)又称为炎症反应因子(inflamatoryfactor)(如IL-1,IL-6,IL-8,TNF等)。 2.杀伤因子(cytotoxicfactor)(如TNF-γ,TNF-β)。 3.干扰素(有抗病毒作用的IFN-γ,β,α)。 4.白介素类,促细胞活化、增殖、分化、调节其功能。 5.成血因子(hematopoieticfactor)(SCF,IL-3,GM-CSF,G-CSF,M-CSF等) 6.转化生长因子(transforminggrowthfactor,TGF)。 最近由于分子生物学研究的进展,将已发现的细胞因子以分子结构为基础,结合其[[基因组]]合受体类型,将它们归纳为以下6个不同的家族,列表2-13下可供参考。 表2-13 细胞因子的结构型家族 {| class="wikitable" | 家族(family) | 细胞因子(cytokines) | 受体类型(receptortype) |- | Haematopoietins(4α-helicalbundles) | IL-2,IL-3,IL-4,IL-5,IL-6,IL-7,IL-8,IL-9,IL-14,G-CSF,GM-CSF,CNTF,OSM,LIF,Epo | CytokinereceptorclassI |- | IL-10,IFNαIFNβIFNγ | CytokinereceptorclassII | |- | EGF(β-sheet) | EGF,TGFα | Tyrosinekinase |- | FGFα,FGFβ | Splittyrosinekinase | |- | | IL-1α,IL-1β,IL-1Rα | IL-1receptor |- | TNF(jellyrollmotif) | TNFα,TNFβ,LTβ | |- | Cysteineknot | NGF | |- | | TGFβ1,TGFβ2,TGFβ3 | Serine/threoninekinase |- | | PDGF,VEGF | Tyrosinekinase |- | Chemokines | | |- | (triple-strandedantiparallelβ-sheetinGredkkeymotif) | IL-8,MIP-1α,MIP-1β,MIP-2,PF-4,PBP,I-309/TCA-3,MCP-1,MCP-2,MCP-3,γIP-10 | Rhodopsinsuperfamily |} 各个细胞因子的生物化学及其分子生物学正在积累大量的资料,学者可从以下几方面了解和收集有关材料加以深入系统的研究。 1.使用过的其它名称,多数细胞因子在发现它们存在的早期,曾基于其生物效应的某一侧面或其发现的历史、细胞来源以及生物检测方法的使用而使用过多种名称,这些名称不一定是反映该因子最本质的方面,并易混淆,宜予注意。 2.分子大小、分子特征、分子量。 3.[[氨基酸]]序列和三维空间结构(包括来自[[X线]]及NMR获得的数据) 4.[[交叉反应]]性(crossreactivity),比较不同种属(如人和鼠)细胞因子氨基酸序列的一致性及其差异。 5.已知可以分泌该细胞因子的细胞类型及细胞因子的表达调控。 6.主要物理化学性质,包括[[前体]]的分子量和去除[[信号肽]]后成熟分子的分子量及其酶切点。 7.基因结构及其染色体定位,包括有关[[外显子]]和[[内含子]]的基因结构及相应的氨基酸序列。 8.受体的描述、类型,包括蛋白质的主区域[[细胞膜]]结合的模式和[[糖基化]]的程度,受体细胞分布,受体的物理化学性质,氨基酸序列,染色体定位等。 9.受体后信号[[传递体]]制和类型-细胞内信号传递途径的了解情况。 {{Hierarchy footer}} {{临床生物化学图书专题}}
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