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临床生物化学/治疗情感性精神障碍药
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{{Hierarchy header}} (一)三环类[[抗抑郁药]] 三环类抗抑郁药是目前治疗[[抑郁症]]的主要药物,包括[[丙咪嗪]]、[[去甲丙咪嗪]]、[[去甲替林]]、[[阿米替林]]、[[多虑平]]等。 ⒈[[药效学]]目前倾向于认为,该类药物可通过抑制脑内[[突触]]前神经[[细胞膜]]对[[去甲肾上腺素]]和5-[[羟色胺]]的再摄取,增加[[突触间隙]]内上述[[单胺]][[递质]]的浓度而发挥抗抑郁症作用。常见[[不良反应]]包括M[[胆碱受体]]阻断作用所致的[[阿托品]]样[[副作用]],以及[[体位性低血压]]、严重的[[心律紊乱]]、[[心力衰竭]]、[[抽搐]]、[[昏迷]]等[[毒性反应]]。其治疗作用和毒性反应均与[[血药浓度]]密切相关。 ⒉[[药动学]]及血药浓度参考范围该类药物脂溶性高,口服后吸收快而完全,但因首过消除强且差异大,故[[生物利用度]]不一。[[血液]]中的三环类抗抑郁药90%左右与[[血浆]][[白蛋白]]、[[脂蛋白]]、α<sub>1</sub>-[[酸性糖蛋白]]结合,游离药物能迅速分布至各组织。该类药物绝大部分需在[[肝脏]]经过去甲基化、羟化及结合反应[[代谢]]后,由[[肾脏]][[排泄]]。其中丙咪嗪、阿米替林、多虑平的去甲基化[[代谢物]],都有和原药同样的药理活性,并且去甲丙咪嗪、去甲替林本身也为三环类抗抑郁药。在常用剂量下,该类药物消除均属[[一级动力学]]。但对代谢物仍有药理活性者,判断药效持续时间不能仅凭原型药的消除半寿期。同样评价生物利用度时,也应考虑这点。常用三环类抗抑郁药的[[药动学参数]]及血药浓度参考范围,参见表9-2。特别要指出,本类药中多数血药浓度存在特殊的“治疗窗”(thera-peuticwindow)现象,即低于“治疗窗”范围无效,而高出此范围不但[[毒副作用]]增强,并且治疗作用反下降。 表9-2 常用三环类抗抑郁药药动学参数及参考血药浓度范围 {| class="wikitable" | | 丙咪嗪 | 去甲丙咪嗪 | 阿米替林 | 去甲替林 | 多虑平 |- | 生物利用度(%) | 26-68 | 33-68 | 56-70 | 46-56 | 17-37 |- | [[血浆蛋白结合率]](%) | 89-94 | 90-93 | 82-96 | 93-96 | >90 |- | [[表观分布容积]](L/kg) | 9-21 | 26-42 | 6-10 | 14-22 | 12-28 |- | 原型药半寿期(h) | 10-16 | 13-23 | 10-20 | 18-44 | 11-23 |- | 治疗[[血清]]浓度(μg/L) | 150-300<sup>*</sup> | 150-300 | 150-250<sup>*</sup> | 50-200 | 30-150<sup>*</sup> |- | [[中毒]]血清浓度(μg/L) | >500<sup>*</sup> | >500 | >500<sup>*</sup> | >500 | >500<sup>*</sup> |} <nowiki>*原型药和有活性的去甲基代谢物总浓度</nowiki> ⒊检测技术一般均以血清为检测[[标本]]。取样时间应在达[[稳态]]后任一次用药前,以测定其稳态谷浓度(C<sub>ss</sub>)<sub>min</sub>。抗凝剂、某些[[塑料试管]]及[[橡胶塞]]中的增塑剂,可改变该类药物在[[红细胞]]和血浆中的分配比,应避免使用。玻璃器皿可对该类药物产生吸附,采用同一批号玻璃器皿并置于已烷;正丙烷(99:1)的溶液或[[超声处理]],可减少吸附及吸附差异产生的干扰误差。[[聚丙烯]]制作的器皿吸附最小,可考虑选用。 由于三环类抗抑郁药中不少需同时测定其活性代谢物浓度,故以HPLC及GC最为适合,以前者多用。共同测定步骤为[[碱化]]血清后,以含有一定浓度内标物的适宜有机[[溶剂提取]],并沉淀[[蛋白质]]。移取有机相[[挥发]]干,以流动相重溶残留物,取样上柱进行色谱分析。色谱系统大多采用反相,但也有使用正相离子对吸附色谱的。一般都用紫外检测器。由于丙咪嗪及去甲丙嘛嗪本身即有较强的荧光活性,单独测定这两种药可使用荧光检测器,提高灵敏度及特异性。三环类抗抑郁药[[化学]]结构相似,建立的检测方法大多可通用于该类药物的各种药品分别或同时分析。 现也有供本类药物[[免疫化学]]法检测的[[试剂盒]],操作简便、灵敏度高,并与HPLC法有较好的相关性。主要不足之处是同时服用的三环类抗抑郁药间,以及N-去甲基化等代谢物与原型药间,存在[[交叉免疫]]反应,干扰测定。对亦要求同时测定有活性的去甲基化代谢物的阿米替林、丙咪嗪及多虑平单独使用时,使用免疫化学法测定较适合。 (二)[[碳酸锂]] ⒈药效学及血药浓度参考范围Li<sup>+</sup>可抑制脑内去甲肾上腺素的释放,促进其被再摄取,从而降低突触间隙的去甲肾上腺素浓度;Li<sup>+</sup>还可抑制α<sub>1</sub>-[[肾上腺]][[受体]]激动后胞内信使物质的产生,发挥抗躁狂症作用。碳酸锂过量中毒时可出现[[意识障碍]]、肌颤、[[共济失调]]、抽搐及[[低血钾]]所致的多种[[心律失常]],严重者可致死亡。Li<sup>+</sup>的治疗作用及毒性反应与血清浓度关系密切,[[安全范围]]狭窄。为便于比较评价血清Li<sup>+</sup>浓度,在TDM中规定在距前晚服药后12h的次晨取血,测得的血清Li<sup>+</sup>浓度称12小时标准血清Li<sup>+</sup>浓度(12h-stSLi<sup>+</sup>)。 12h-stSLi<sup>+</sup>治疗参考范围为0.8-1.3mmol/L,最小中毒12h-stSLi<sup>+</sup>参考值1.5mmol/L。 ⒉药动学锂盐口服后在[[胃肠道吸收]]迅速、完全,不存在首过清除,其生物利用度几乎接近100%。血Li<sup>+</sup>与[[血浆蛋白]]无结合,呈二室分布模型,分布半寿期约1h。中央室表观分布容积约0.2-0.25L/kg,总表观分布容积均值为0.79L/kg。Li<sup>+</sup>不被代谢,其消除几乎全部通过肾脏排泄,消除半寿期约20h左右,受[[肾功能]]影响大。 ⒊其他影响血药浓度因素[[Na]]<sup>+</sup>摄入不足可降低Li<sup>+</sup>排泄,升高血Li<sup>+</sup>浓度。高Na<sup>+</sup>摄入则产生相反影响。肾功能减退及[[肾血流量]]减少的[[病症]],如充血性[[心衰]]、[[高血压]]亦可减少Li<sup>+</sup>的[[肾排泄]],升高血Li<sup>+</sup>浓度。同时使用[[茶碱]]、[[咖啡因]]、[[螺内酯]]、[[乙酰唑胺]]、[[碳酸氢钠]]等药物,可促进Li<sup>+</sup>浓度;而[[噻嗪类]]、[[呋塞米]]([[速尿]])等[[利尿药]]则有相反作用。 ⒋检测技术锂盐的TDM多以血清为标本。如前所述,通常在达稳态后距前晚末次用药12h的次晨取血,测定12h-stSLi<sup>+</sup>。Li<sup>+</sup>以[[主动转运]]方式进入[[唾液]],唾液中Li<sup>+</sup>浓度为血清的2-3倍,对同一个体则该比值相对恒定。因此,在确定具体病人二者比值后,可考虑用唾液为标本进行TDM。但唾液Li<sup>+</sup>浓度影响因素多,测定唾液Li<sup>+</sup>浓度供TDM是否可靠,尚有分歧。 Li<sup>+</sup>为简单的[[金属离子]],使用的检测方法有火焰发射光谱和原子吸收[[光谱]]法。后法需昂贵的原子吸收分光仪,且在Li<sup>+</sup>测定上较前法无明显优点。火焰光度计一般临床检验室均具备,在Li<sup>+</sup>测定上存在灵敏度高(0.3pg/ml)、线性范围、重复性好(C.V<5%)、操作简便的优点,故多用火焰发射光谱法。该法原理为标本适当稀释后(通常1:100),引入[[雾化器]]喷射到火焰中原子化。Li<sup>+</sup>吸收热能后跃迁到激发态,当回复到基态时发射出特有的670.8nm光波,检测该光波强弱定量。本法的干扰主要来自:①标本中的钙、锶和钠离子,前两种元素均可在670.8nm发射带状光谱,为此要求火焰光度计的单色系统可靠;②标本与标准液的粘度、[[表面张力]]等物理性质差异,可采用稀释标本,并使标准液其他成分尽量与标本一致来克服;③火焰波动造成的干扰,通过采用双光束内标型仪器,以钾做内标物,可在一定程度上排除这种干扰。 {{Hierarchy footer}} {{临床生物化学图书专题}}
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