查看“三代 TKI”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>第三代酪氨酸激酶抑制剂 (3rd-Generation TKI)</strong> 是针对第一、二代 TKI 治疗后产生的特定获得性耐药突变（如 EGFR T790M、ALK G1202R、BCR-ABL T315I）而设计的精准靶向药物。相比前两代药物，三代 TKI 在分子结构上具有更强的<strong>[[选择性]]</strong>和<strong>[[入脑能力]]</strong>。至 2026 年，以奥希替尼、洛拉替尼、奥雷巴替尼为代表的三代 TKI 已确立了在肺癌、白血病等领域的“一线治疗金标准”地位，极大地延长了患者的无进展生存期 (PFS)，并显著降低了中枢神经系统转移的风险。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">三代 TKI</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">3rd-Gen TKI · 点击展开详情</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; background: #fff; display: inline-block;">
                    <div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 10px;">Selectivity & CNS Penetration</div>
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">核心特性：克服耐药 & 脑透率</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">核心领域</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">EGFR, ALK, RET, BCR-ABL</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">主要优势</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">克服看门人突变</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">CNS 活性</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">高（可穿透血脑屏障）</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">耐药关注</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">C797S, G1202R 后续突变</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">2026 状态</th>
                    <td style="padding: 10px 12px;">一线化疗/二代序贯标配</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">设计理念：精准解决“物理位阻”与“空间排斥”</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        三代 TKI 的研发标志着小分子药物从“广谱抑制”向“立体空间适配”的跨越。
    </p>
    
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>攻克“看门人”突变 (Gatekeeper Mutations)：</strong> 肿瘤细胞常通过突变激酶口袋入口的氨基酸（如苏氨酸变为精氨酸），产生物理位阻。三代 TKI 通过更柔性的分子构象或共价结合方式，绕过或锁定突变位点。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>高选择性抑制：</strong> 三代 EGFR-TKI（如奥希替尼）对突变体 T790M 具有高亲和力，同时有效规避了对野生型 (WT) EGFR 的抑制，从而减少了皮疹、腹泻等一代药常见的毒副作用。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>血脑屏障 (BBB) 突破：</strong> 很多三代 TKI（如洛拉替尼、LOXO-260）在分子量和脂溶性平衡上进行了优化，使其脑脊液浓度与血浆浓度的比值显著高于前两代，有效预防和治疗脑转移。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">2026 年三代 TKI 核心阵列</h2>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">靶点分类</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">代表药物 (Generic Name)</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">2026 年临床里程碑</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">EGFR (肺癌)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[奥希替尼]]、阿美替尼、伏美替尼</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>一线标准</strong>；开始探索与 ADC 药物的序贯。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">ALK (肺癌)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[洛拉替尼]] (Lorlatinib)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">CROWN 研究证实一线治疗展现出极长的 PFS。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">BCR-ABL (CML)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[奥雷巴替尼]]、普那替尼</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">彻底解决 <strong>[[T315I]]</strong> 耐药这一“死亡之约”。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">RET (甲状腺/肺癌)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[LOXO-260]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">克服第一代选择性 RET 抑制剂的溶剂前沿突变。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">耐药进阶：三代后的挑战与四代曙光</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>新型耐药突变：</strong> 随着三代 TKI 的普及，新的耐药位点不断涌现，如 EGFR 的 <strong>[[C797S]]</strong> 突变。2026 年的治疗共识强调，必须在三代药进展后立即通过 <strong>[[液体活检]]</strong> 进行分子分型。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>向四代迈进：</strong> 针对三代耐药研发的“四代 TKI”（如 BLU-945, BBT-877 等）正处于临床 II/III 期。这类药物的设计目标是同时抑制野生型 EGFR、T790M 和 C797S 三重突变。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>非靶向耐药机制：</strong> 约 15%-20% 的三代耐药源于旁路激活（如 MET 扩增）。2026 年的精准方案通常采用 <strong>[[TKI 联合疗法]]</strong>（如奥希替尼联合赛沃替尼）来应对。</li>
    </ul>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.2px solid #e2e8f0; border-radius: 10px; padding: 25px; background-color: #ffffff;">
        <h3 style="margin-top: 0; color: #0f172a; font-size: 1.15em; margin-bottom: 20px; border-bottom: 2px solid #3b82f6; display: inline-block; padding-bottom: 5px;">关键相关概念</h3>
        <div style="display: flex; flex-direction: column; gap: 12px; font-size: 0.95em;">
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[看门人突变]]</strong>：激酶口袋入口处的关键残基突变，是促使一、二代 TKI 失效的主因。</div>
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[共价结合 (Covalent Binding)]]</strong>：三代 TKI 常用的化学策略，通过与半胱氨酸残基形成不可逆结合来提高强度。</div>
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[P-糖蛋白 (P-gp)]]</strong>：三代 TKI 往往被设计为不是 P-gp 的底物，从而实现更高效的脑部渗透。</div>
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[奥希替尼 (Osimertinib)]]</strong>：三代 TKI 的全球定义性产品，改写了非小细胞肺癌的治疗史。</div>
        </div>
    </div>

    <div style="font-size: 0.9em; line-height: 1.7; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.2px solid #0f172a; padding-top: 25px; text-align: left;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与 2026 前沿点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Soria JC, et al. (2018/2026 Update).</strong> <em>Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced NSCLC.</em> <strong>[[NEJM]]</strong>.<br>
            [学术点评]：FLAURA 研究的长生存数据在 2026 年依然是三代药一线的统治级证据。
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Solomon BJ, et al. (2025).</strong> <em>Five-year follow-up of Lorlatinib vs Crizotinib in ALK-positive lung cancer.</em> <strong>[[Journal of Clinical Oncology]]</strong>.<br>
            [学术点评]：该随访结果确立了洛拉替尼作为 ALK 阳性 NSCLC 绝对一线的地位，脑转移控制率近乎 100%。
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Huang X, et al. (2026).</strong> <em>Overcoming multi-generation resistance: The synergy of 3rd and 4th gen TKIs.</em> <strong>[[Nature Reviews Drug Discovery]]</strong>.<br>
            [学术点评]：2026 最新综述，讨论了如何通过分子轮换和联合用药，将晚期肺癌转化为“慢性病”管理。
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: left; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            三代 TKI · 知识图谱导航
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">核心靶点</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[EGFR T790M]] • [[ALK G1202R]] • [[BCR-ABL T315I]] • [[RET 突变]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">关键药物</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[奥希替尼]] • [[洛拉替尼]] • [[奥雷巴替尼]] • [[阿美替尼]] • [[伏美替尼]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">耐药路径</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[C797S 突变]] • [[MET 扩增]] • [[小细胞转化]] • [[HER2 旁路]]</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">诊断监测</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[MRD 监测]] • [[ctDNA NGS]] • [[脑部增强 MRI]] • [[脑脊液活检]]</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>