查看“LOX-18228”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>LOX-18228</strong>（现临床阶段代号 <strong>EP0031</strong> 或 <strong>A400</strong>）是一种新型、口服、强效的<strong>下一代</strong>（Next-generation）<strong>[[RET]]</strong> 酪氨酸激酶抑制剂。该药物的设计初衷是为了解决当前标准治疗药物（[[赛帕替尼]]和[[普拉替尼]]）面临的获得性耐药难题，特别是针对难治的<strong>[[G810]]</strong>溶剂前沿区突变（Solvent Front Mutations）。与前代药物相比，LOX-18228 不仅保留了对 RET 融合和常见突变的高活性，更通过独特的分子构象规避了耐药位点的空间位阻。此外，它具有卓越的<strong>[[血脑屏障]]</strong>穿透能力，在临床试验中展现了对脑转移病灶的强效控制。目前，该药物已在中国递交新药上市申请（NDA），有望成为全球首个获批的下一代 RET 抑制剂。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">LOX-18228 / EP0031</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Next-Gen RET Inhibitor (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                    [[Image:Next_generation_RET_inhibitor_concept.png|100px|下一代 RET 抑制剂概念图]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">克服耐药的希望</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">常用代号</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">A400 / EP0031 / KL590586</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">研发机构</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">科伦博泰 (Kelun-Biotech)<br>Ellipses Pharma</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">核心靶点</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;"><strong>[[RET]]</strong> (含耐药突变)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">关键优势</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #166534;">抗 <strong>[[G810]]</strong> 突变<br>高 <strong>[[入脑]]</strong> 能力</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">适应症</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;">RET+ 实体瘤 (经治/初治)</td>
                </tr>
                 <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">临床阶段</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">NDA 受理 (中国)<br>Phase 2 (全球)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">给药方式</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; color: #0f172a;">口服 (QD)</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">研发背景：代号的演变</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        该分子最初的研发线索可追溯至 Loxo Oncology（现礼来子公司）的早期发现项目 <strong>LOX-18228</strong>。随后，该资产在不同地区和合作框架下有了新的代号：
    </p>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>A400 / KL590586：</strong>
            <br>由中国<strong>科伦博泰</strong>（Kelun-Biotech）进行主要临床开发，在中国被称为 A400。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>EP0031：</strong>
            <br>英国 <strong>Ellipses Pharma</strong> 获得海外授权后使用的代号，目前正在美国和欧洲开展全球临床试验。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>设计目标：</strong>
            <br>旨在成为“RET 领域的洛拉替尼”，即在保持对野生型 RET 高选择性的同时，解决前代药物无法攻克的获得性耐药问题。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #fff1f2; color: #9f1239; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #9f1239; font-weight: bold;">机制突破：攻克溶剂前沿</h2>
    <div style="background-color: #fff5f5; border-left: 5px solid #e11d48; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;">
        <h3 style="margin-top: 0; color: #be123c; font-size: 1.1em;">为 G810 而生</h3>
        <p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;">
            赛帕替尼和普拉替尼治疗后，约 10%-40% 的患者会出现 <strong>[[G810]]</strong>（溶剂前沿区）突变，导致药物无法结合。
        </p>
    </div>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>紧凑型结合模式：</strong>
            <br>EP0031/A400 的分子结构经过优化，能够适应 G810R/S/C 突变引入的大侧链氨基酸，避免了空间位阻效应。临床前数据显示，它对 G810 系列突变的抑制活性比第一代 SRI 高出数倍至数十倍。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>广谱覆盖：</strong>
            <br>除了 G810，它还能有效抑制 <strong>[[V804M]]/L</strong>（守门员突变）和 <strong>[[M918T]]</strong> 等常见突变，实现了对 RET 变异家族的“全覆盖”。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>高入脑：</strong>
            <br>作为一种脑穿透性药物，其脑/血浆浓度比极高，能够有效穿透血脑屏障，清除颅内病灶。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床数据：令人瞩目的早期结果</h2>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">患者群体</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af; width: 35%;">客观缓解率 (ORR)</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569; width: 40%;">临床意义</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">RET TKI 经治<br>(耐药人群)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #b91c1c; font-weight: 700;">60% - 70%</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">在赛帕替尼/普拉替尼治疗失败后，仍能提供极高的缓解率，挽救了无药可用的患者。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">初治 NSCLC<br>(一线)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #166534; font-weight: 700;">> 80%</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">显示出同类最佳 (Best-in-class) 的潜力。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">脑转移亚组</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">颅内 ORR 显著</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">在多个案例中观察到颅内病灶的完全缓解 (CR)。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Zhou Q, et al. (2023).</strong> <em>Safety and efficacy of A400 (EP0031), a selective RET inhibitor, in patients with RET-altered solid tumors.</em> <strong>[[ASCO Annual Meeting]]</strong>. 2023.<br>
            <span style="color: #475569;">[ASCO 亮相]：该研究首次在国际舞台披露了 A400 在经治患者中的优异数据，证实了其克服 G810 耐药的临床活性，引发广泛关注。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Subbiah V, et al. (2021).</strong> <em>Structural basis of acquired resistance to selpercatinib and pralsetinib in RET fusion-positive lung cancer.</em> <strong>[[Nature Oncology]]</strong>. 2021.<br>
            <span style="color: #475569;">[机制基础]：虽然未直接命名 EP0031，但该研究详细阐述了下一代药物需要克服的 G810 结构位阻机制，为 LOX-18228/EP0031 的设计提供了理论依据。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Kelun-Biotech. (2023).</strong> <em>A400/EP0031 New Drug Application Accepted by NMPA for RET-positive NSCLC.</em> <strong>[[Press Release]]</strong>.<br>
            <span style="color: #475569;">[监管进展]：标志着该药物从临床试验走向商业化的关键一步，有望成为中国首个国产原研的下一代 RET 抑制剂。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            LOX-18228 (EP0031) · 知识图谱
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">前代药物</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[赛帕替尼]] (Selpercatinib) • [[普拉替尼]] (Pralsetinib)</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">核心目标</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">克服 <strong>[[G810]]</strong> 突变 • 解决第一代 SRI 耐药</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">同类竞品</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">HA121-28 (在研) • 暂无已上市竞品</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">适用人群</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">RET TKI 治疗失败者 • 初治 RET+ 患者(潜在)</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>