查看“阿亚替尼”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>阿亚替尼</strong>（Asciminib），商品名 <strong>Scemblix</strong>，是一种首创（First-in-Class）的<strong>STAMP抑制剂</strong>（Specifically Targeting the ABL Myristoyl Pocket，特异性靶向 ABL 肉豆蔻酰口袋）。与所有前代 ATP 竞争性 ABL1 抑制剂（如[[伊马替尼]]、[[达沙替尼]]）不同，阿亚替尼不结合激酶的 ATP 口袋，而是结合激酶结构域上的一个独特的<strong>变构位点</strong>（肉豆蔻酰口袋）。这种全新的机制使其能够模拟 ABL1 激酶的天然自我抑制状态，从而强效抑制 BCR-ABL1 的活性。临床上，阿亚替尼被批准用于治疗既往接受过至少两种 TKI 治疗的<strong>[[慢性粒细胞白血病]]</strong> (CML) 患者，以及携带 <strong>[[T315I]]</strong> 突变的 CML 患者。由于其独特的作用位点，它能克服大多数 ATP 位点的耐药突变，且副作用谱通常优于传统 TKI。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">Asciminib / 阿亚替尼</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">STAMP Allosteric Inhibitor (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                    [[Image:Asciminib_mechanism_myristoyl_pocket_binding.png|100px|阿亚替尼结合肉豆蔻酰口袋]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">变构抑制剂 / 克服T315I</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">通用名</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">Asciminib Hydrochloride</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">商品名</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">Scemblix</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">研发代号</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">ABL001</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">449.8 g/mol</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">核心靶点</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;"><strong>BCR-ABL1</strong> (变构位点)</td>
                </tr>
                 <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">药物类别</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;">STAMP 抑制剂</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">适应症</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">CML (≥3线), T315I 突变 CML</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">FDA批准</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">2021年</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">给药方式</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">口服 (BID 或 QD)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">开发商</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; color: #0f172a;">Novartis (诺华)</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：模拟天然刹车</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        阿亚替尼的作用机制是对 ABL1 激酶调控机制的精妙模仿，避开了拥挤的 ATP 结合位点。
    </p>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>肉豆蔻酰口袋 (Myristoyl Pocket)：</strong>
            <br>正常的 ABL1 蛋白在其 N 端有一个肉豆蔻酰化修饰。这个疏水的肉豆蔻酰基团会插入到激酶结构域 C 叶的一个深口袋中，像“插销”一样锁定激酶，使其保持在<strong>自我抑制</strong>（Autoinhibited）的闭合构象。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>BCR-ABL1 的失控：</strong>
            <br>在 BCR-ABL1 融合蛋白中，ABL1 丢失了 N 端的肉豆蔻酰化修饰，导致“插销”丢失，激酶构象开放，处于持续激活状态。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>STAMP 机制：</strong>
            <br>阿亚替尼作为一种外源性分子，特异性地结合到这个空的<strong>肉豆蔻酰口袋</strong>中。它充当了丢失的“插销”，强迫 BCR-ABL1 激酶恢复到非活性的闭合构象。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>优势：</strong>
            <br>由于不结合 ATP 口袋，阿亚替尼<strong>不受 ATP 结合位点突变（如 [[T315I]]）的影响</strong>。此外，它对其他激酶的脱靶效应极低，因此副作用通常比多靶点 TKI 更轻。</li>
    </ul>
    [[Image:Asciminib_allosteric_inhibition_vs_ATP_competitive.png|100px|阿亚替尼变构抑制与传统 ATP 竞争抑制的对比]]

    <h2 style="background: #fff1f2; color: #9f1239; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #9f1239; font-weight: bold;">临床应用：ASCEMBL 研究</h2>
    <div style="background-color: #fff5f5; border-left: 5px solid #e11d48; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;">
        <h3 style="margin-top: 0; color: #be123c; font-size: 1.1em;">后线治疗的新标准</h3>
        <p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;">
            对于经历了多线 TKI 治疗失败、特别是因不耐受副作用而停药的 CML 患者，阿亚替尼提供了高效且低毒的新选择。
        </p>
    </div>

    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 20%;">适应症</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569; width: 30%;">给药方案</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床数据 (ASCEMBL)</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">CML-CP (≥3线)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">40mg BID 或 80mg QD</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">
                    与 [[博舒替尼]] 相比：
                    <br>• <strong>MMR (24周)：</strong> 25.5% vs 13.2%
                    <br>• <strong>因副作用停药率：</strong> 5.8% vs 21.1%
                    <br>• 结论：疗效倍增，耐受性显著更优。
                </td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">T315I 突变 CML</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>200mg BID</strong> (高剂量)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">
                    针对 T315I 突变患者，阿亚替尼显示出与 [[普纳替尼]] 相当的活性，但没有普纳替尼严重的心血管/血栓风险。
                </td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">副作用与安全性</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        阿亚替尼的安全性是其主要优势之一，这得益于其高度的靶点特异性。
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>常见不良反应：</strong>
            <br>主要是 1-2 级的血小板减少、中性粒细胞减少、上呼吸道感染、肌肉骨骼疼痛。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>胰腺酶升高：</strong>
            <br>无症状的<strong>淀粉酶和脂肪酶升高</strong>较常见，部分患者可能发生胰腺炎。需定期监测。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>心血管安全性：</strong>
            <br>与普纳替尼相比，阿亚替尼的动脉闭塞事件（AOE）风险显著较低，使其成为有心血管高危因素患者的优选。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Wylie AA, Schoepfer J, Jahnke W, et al. (2017).</strong> <em>The allosteric inhibitor ABL001 enables dual targeting of BCR–ABL1.</em> <strong>[[Nature]]</strong>. 2017;543(7647):733-737.<br>
            <span style="color: #475569;">[发现之源]：基础研究奠基之作。首次描述了阿亚替尼（ABL001）结合肉豆蔻酰口袋的独特机制，并提出“双重抑制”（结合 ATP 抑制剂）可能彻底根除 CML 克隆的概念。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Réa D, Mauro MJ, Boquimpani C, et al. (2021).</strong> <em>A Phase 3, Open-Label, Randomized Study of Asciminib, a STAMP Inhibitor, vs Bosutinib in CML After 2 or More Prior TKIs.</em> <strong>[[Blood]]</strong>. 2021;138(21):2031-2041.<br>
            <span style="color: #475569;">[ASCEMBL 研究]：关键 III 期临床试验。证明了在多线治疗失败的 CML 患者中，阿亚替尼的疗效优于博舒替尼，且因副作用导致的停药率大幅降低，确立了其后线标准地位。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Hughes TP, Mauro MJ, Cortes JE, et al. (2019).</strong> <em>Asciminib in Chronic Myeloid Leukemia after ABL Kinase Inhibitor Failure.</em> <strong>[[New England Journal of Medicine]]</strong>. 2019;381:2315-2326.<br>
            <span style="color: #475569;">[I期临床]：首次人体试验，展示了阿亚替尼在重度预处理（包括对普纳替尼失败）患者中的安全性和有效性，特别是对 T315I 突变的活性。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [4] <strong>Schoepfer J, Jahnke W, Berellini G, et al. (2018).</strong> <em>Discovery of Asciminib (ABL001), an Allosteric Inhibitor of the Tyrosine Kinase Activity of BCR-ABL1.</em> <strong>[[Journal of Medicinal Chemistry]]</strong>. 2018;61(18):8120-8135.<br>
            <span style="color: #475569;">[药物化学]：详细记录了从片段筛选到先导化合物优化，最终发现阿亚替尼的药物化学历程，突出了基于结构的药物设计（SBDD）的重要性。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            阿亚替尼 · 知识图谱
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">作用机制</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[STAMP]] • [[变构抑制]] • [[肉豆蔻酰口袋]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">适应症</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[CML]] (三线及以上) • [[T315I]] 突变</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">竞品/前代</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[普纳替尼]] (Ponatinib) • [[博舒替尼]] • [[伊马替尼]]</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">潜在策略</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[双重抑制]] (联合ATP竞争抑制剂) 以追求 TFR</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>