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<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>[[BBT-176]]</strong> 是一种在研的首创（First-in-class）口服强效、可逆的<strong>[[第四代 EGFR 抑制剂]]</strong>。该药专门针对携带 <strong>[[C797S]]</strong> 三重突变（如 Del19/T790M/C797S 或 L858R/T790M/C797S）的 <strong>[[非小细胞肺癌]]</strong>（[[NSCLC]]）患者。在第三代 EGFR 抑制剂（如奥希替尼）产生耐药后，C797S 突变是其最主要的分子机制之一。BBT-176 通过其独特的化学结构，能够同时抑制敏感突变、T790M 耐药突变以及 C797S 突变，为多线经治的 EGFR 突变阳性肺癌患者提供了精准的后续治疗选择。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">BBT-176</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">第四代 EGFR 抑制剂 · C797S 靶向药</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                     <div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 10px; text-align: center;">结构：小分子可逆性激酶抑制剂</div>
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">核心靶标：[[EGFR]] (ErbB1)</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">[[Entrez]]ID</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">1956 ([[EGFR]])</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[HGNC]]ID</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">3236</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[UniProt]]</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">P00533</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">约 550-600 Da</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">给药途径</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">口服 (Oral)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">关键风险</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;">腹泻 / 皮疹 / 胃肠道毒性</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">研发厂商</th>
                    <td style="padding: 12px; color: #0f172a;">[[Bridge Biotherapeutics]]</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：克服 C797S 的立体空间封锁</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        BBT-176 的药理学突破在于其对 EGFR 激酶域突变体构象的深度重塑：
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>C797S 耐药逻辑：</strong> 在奥希替尼等三代药物的作用下，EGFR 激酶域的第 797 位半胱氨酸突变为丝氨酸。这一改变消除了药物共价结合所需的巯基，导致三代 TKI 无法有效结合。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>三重突变广谱活性：</strong> BBT-176 是一种高效的非共价抑制剂。其分子构象经过优化，不仅能避开 C797S 带来的空间干扰，还能同时覆盖 <strong>[[T790M]]</strong> 守门基因突变。它对顺式（cis）和反式（trans）构象的 C797S 三重突变均显示出强效抑制。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>野生型选择性：</strong> BBT-176 在保持对突变型 EGFR 极高亲和力的同时，对 <strong>[[EGFR 野生型]]</strong> 的抑制力相对较低，这种选择性旨在减少如严重皮肤瘙痒和腹泻等典型 EGFR 抑制剂的毒性。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床研究进度矩阵</h2>

    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.92em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">试验编号 / 阶段</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">人群与给药方案</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">关键评估指标与现状</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[NCT04374578]] (Phase I/II)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">既往接受过 EGFR-TKI 治疗的晚期 NSCLC 患者。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">主要终点为安全性及 <strong>[[最大耐受剂量 (MTD)]]</strong>；次要终点包括 <strong>[[客观缓解率 (ORR)]]</strong> 及 ctDNA 突变清除。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[ctDNA 监测]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">利用液体活检监测药效。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">初步观察到治疗后循环肿瘤 DNA 中 <strong>C797S 突变丰度</strong> 的显著下降。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[剂量扩展]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">特定突变亚组扩展。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">重点评估在 Del19/T790M/C797S 三重突变人群中的长期生存获益。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">诊疗策略：序贯化疗与分子耐药图谱监测</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        BBT-176 的应用策略围绕“<strong>[[克服三代耐药、精准识别靶标]]</strong>”展开：
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>分子耐药机制分层：</strong> 奥希替尼耐药后，约 10%-20% 的患者出现 C797S 突变。应用 BBT-176 前，必须通过 <strong>[[基因检测]]</strong>（组织或液体活检）明确耐药突变类型，避免对 MET 扩增或旁路激活患者的误用。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>毒性前置干预：</strong> 尽管 BBT-176 对 WT 具有选择性，但临床上仍需注意 <strong>[[消化道毒性]]</strong>。早期通过剂量爬坡和对症支持治疗，可提高患者的服药依从性。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>联合治疗探索：</strong> 目前临床正在研究 BBT-176 联合 <strong>[[西妥昔单抗]]</strong> 或其他抗血管生成药物，旨在进一步封锁 EGFR 的旁路信号，延迟后续耐药的产生。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键相关概念</h2>
    <div style="background-color: #f8fafc; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 15px; margin: 20px 0;">
        <ul style="margin: 0; padding-left: 20px; color: #334155;">
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[C797S]]：</strong> 位于 EGFR 催化区 ATP 结合囊袋的重要突变，是第四代 TKI 的直接打击点。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[第四代 TKI]]：</strong> 旨在解决第三代药物不可逆共价结合失效问题的激酶抑制剂。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[液体活检]] (Liquid Biopsy)：</strong> 通过血液监测 C797S 等动态耐药突变的关键技术。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[奥希替尼]] (Osimertinib)：</strong> 第三代标杆药物，其耐药后的分子进化决定了 BBT-176 的应用场景。</li>
        </ul>
    </div>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Lim SM, et al. (2021).</strong> <em>A Phase 1/2 Study of BBT-176, a Fourth-Generation EGFR TKI, in NSCLC Patients Who Failed Prior EGFR TKI Therapies.</em> <strong>[[ASCO Annual Meeting]]</strong>.[Academic Review]<br>
            <span style="color: #475569;">[权威点评]：BBT-176 的首批人体试验数据显示了良好的安全性和在 C797S 阳性人群中的初步靶向活性。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Park K, et al. (2020).</strong> <em>Discovery of BBT-176, a Potent 4th Generation EGFR TKI for the Treatment of C797S Triple Mutations.</em> <strong>[[Journal of Thoracic Oncology]]</strong>.<br>
            <span style="color: #475569;">[临床点评]：作为第四代抑制剂，其能够精准区分突变型与野生型构象，代表了激酶抑制剂设计的最新高度。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            BBT-176 (第四代 EGFR-TKI) 诊疗生态 · 知识图谱
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关联靶点</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[EGFR C797S]]•[[EGFR T790M]]•[[Del19]]•[[L858R]]•[[ErbB2抑制]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">序贯方案</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[奥希替尼耐药后续]]•[[阿美替尼耐药后续]]•[[伏美替尼耐药后续]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">战略实体</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Bridge Biotherapeutics]]•[[FDA]]•[[WCLC]]</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">研究前沿</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[脑转移渗透能力探索]]•[[联合MET抑制剂方案]]•[[针对HER2异常表达的跨靶点研究]]</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>