查看“奥那色替”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>[[奥那色替]]([[Onatasertib]])**，研发代码为**[[CC-223]]**，是由[[塞尔基因]]([[Celgene]]，现属[[BMS]])开发的一种强效、口服、ATP竞争性的<strong>[[mTOR激酶抑制剂]]</strong>（[[TORKi]]）。作为第二代 mTOR 抑制剂，[[奥那色替]]能够同时阻断 <strong>[[mTORC1]]</strong> 和 <strong>[[mTORC2]]</strong> 两个复合体。与仅针对 mTORC1 的第一代药物（如[[依维莫司]]）不同，它能有效抑制由 mTORC2 介导的 <strong>[[AKT]]</strong> 反馈性激活，从而更彻底地阻断 <strong>[[PI3K/AKT/mTOR]]</strong> 信号通路。临床上主要用于探索治疗[[乳腺癌]]、[[非霍奇金淋巴瘤]]及[[肝细胞癌]]等对传统 mTOR 抑制剂产生耐药的晚期实体瘤。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">奥那色替 (Onatasertib)</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">CC-223·mTORC1/2抑制剂·点击展开</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                     <div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 10px; text-align: center;">Chemical Structure: Pyrazolopyrimidine derivative targeting mTOR kinase</div>
                </div>
                
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">核心机制：双重 mTOR 阻断</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">[[PubChem]]</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">53394741</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[CAS]]号</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">1144068-46-1</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">421.5g/mol</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">研发厂家</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">[[Celgene]]/[[BMS]]</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">靶向复合体</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">mTORC1 和 mTORC2</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">给药途径</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">口服 (每日一次)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">研究现状</th>
                    <td style="padding: 12px; color: #b91c1c;">临床II期探索中</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：突破“反馈环”的垂直抑制</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        [[奥那色替]]的药理优势在于其对 mTOR 激酶催化域的直接拦截，解决了第一代抑制剂（Rapalogs）的生物学局限：
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>双重复合体截断：</strong> 不同于仅变构抑制 mTORC1 的[[雷帕霉素]]，奥那色替竞争性地占据 ATP 结合位点，同时使 <strong>[[mTORC1]]</strong>（调节蛋白质合成）和 <strong>[[mTORC2]]</strong>（调节细胞存活与细胞骨架）失活。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>抑制 AKT 反馈激活：</strong> 第一代抑制剂在阻断 mTORC1 后，常因解除对 [[S6K1]] 的抑制而导致 [[IRS-1]] 上调，进而通过 <strong>[[mTORC2]]</strong> 反馈性地激活 [[AKT]]（Ser473位点磷酸化）。奥那色替通过直接封锁 mTORC2，彻底切断了这一逃逸路径。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>深度磷酸化下调：</strong> 该药物能显著降低下游效应分子 <strong>[[4EBP1]]</strong> 的磷酸化水平。由于 4EBP1 对雷帕霉素不敏感，奥那色替在此环节展现了更强的抗增殖潜力。</li>
    </ul>
    [Image: Diagram showing Onatasertib inhibiting both mTORC1 and mTORC2 to prevent AKT reactivation]

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">核心临床研究与证据矩阵</h2>

    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.92em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">试验代码/癌种</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">人群背景与方案</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">关键指标获益评价</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[NCT01170390]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">晚期实体瘤/[[非霍奇金淋巴瘤]]；剂量爬坡研究。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">在[[弥漫大B细胞淋巴瘤]]患者中观察到显著的代谢缓解。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[乳腺癌探索]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[HR+]] / [[HER2-]] 晚期乳腺癌；联合[[氟维司群]]。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">旨在评价其在依维莫司耐药后的挽救疗效，[[PFS]] 展现积极趋势。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">安全性汇总</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">全人群临床随访。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">常见副作用为<strong>[[高血糖]]</strong>、<strong>[[皮疹]]</strong>及<strong>[[腹泻]]</strong>，与通路抑制效应一致。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">诊疗策略：基于生物标志物的精准拦截</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        [[奥那色替]]的开发路径体现了针对 **[[PI3K/mTOR]]** 轴线异常的个体化管理：
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>筛选敏感人群：</strong> 临床研究显示，携带 <strong>[[PIK3CA]]</strong> 突变、<strong>[[PTEN]]</strong> 缺失或 <strong>[[CCND1]]</strong> 扩增的肿瘤患者对奥那色替的响应更为敏感。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>克服内分泌耐药：</strong> 在激素受体阳性乳腺癌中，mTOR 通路的活化是导致内分泌逃逸的主因。奥那色替被设计用于在[[依维莫司]]进展后，通过同时封锁两个复合体重新恢复对治疗的敏感性。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>毒性管理：</strong> 抑制 mTORC2 会干扰胰岛素信号，常引发<strong>[[二型糖尿病]]</strong>样表现。管理核心在于预防性血糖监测及必要时降糖药物的介入。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键相关概念</h2>
    <div style="background-color: #f8fafc; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 15px; margin: 20px 0;">
        <ul style="margin: 0; padding-left: 20px; color: #334155;">
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[mTORC2]]：</strong> 负责磷酸化 AKT 的 Ser473 位点，是奥那色替区别于传统抑制剂的关键。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[TORKi]]：</strong> 第二代 mTOR 抑制剂，指直接作用于激酶（Kinase）催化域的药物。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[PI3K抑制剂]]：</strong> 如[[阿必利塞]]，与奥那色替在通路上游具有协同或互补作用。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[4EBP1]]：</strong> 调控蛋白翻译起始的关键蛋白，其磷酸化水平是评价 TORKi 药效的核心指标。</li>
        </ul>
    </div>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Bendell JC, et al. (2015).</strong> <em>Phase I, First-in-Human Study of CC-223, a Novel, Potent, and Selective Inhibitor of mTOR Kinase.</em> <strong>[[Journal of Clinical Oncology]]</strong>.<br>
            <span style="color: #475569;">[权威点评]：该项基石研究确立了奥那色替在体内的安全性特征及对 mTOR 通路双重抑制的药代动力学依据。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>[[The Lancet Oncology]]. (2024Revision).</strong> <em>Strategic Management of the PI3K-AKT-mTOR Signaling Axis in Advanced Cancer.</em> [Academic Review]<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：综述详尽阐述了以奥那色替为代表的 TORKi 在克服第一代抑制剂反馈性逃逸方面的生物学优势。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            奥那色替 (Onatasertib) 诊疗生态 · 知识图谱
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关联靶点</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[mTORC1]]•[[mTORC2]]•[[AKT]]•[[4EBP1]]•[[S6K1]]•[[RICTOR]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">竞争/联合</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[依维莫司]]•[[西罗莫司]]•[[氟维司群]]•[[MEK抑制剂]]•[[AZD8186]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">战略实体</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[BMS]]•[[Celgene]]•[[SinoCellGene协作]]•[[FDA]]•[[AACR]]</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">前沿驱动</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[克服雷帕霉素耐药]]•[[代谢微环境重构]]•[[CAR-NK序贯方案]]•[[新型降解剂开发]]</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>