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<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>MKK4</strong> (MAP2K4) 与 <strong>MKK7</strong> (MAP2K7) 是丝裂原活化蛋白激酶激酶（MAP2K）家族的成员，共同担任 <strong>[[JNK]]</strong> 信号通路的直接上游激活激酶。<strong>MKK4</strong> 是一种双特异性激酶，既能激活 JNK 也能在特定条件下激活 p38 MAPK；而 <strong>MKK7</strong> 则是 JNK 通路的特异性激活剂。两者在进化上高度保守，通过磷酸化 JNK 激活环上的 $Thr^{183}$ 和 $Tyr^{185}$ 位点发挥作用。在肿瘤生物学中，MKK4 常被视为一种<strong>[[转移抑制因子]]</strong>，而 MKK7 则与炎症及细胞凋亡密切相关。2026 年的研究强调，MKK4/7 的协同作用是重塑肿瘤微环境（TME）及调节免疫细胞效应功能的关键流变节点。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox" style="width: 320px; margin: 0 0 35px 35px; float: right; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">MKK4 / MKK7</div>
            <div style="font-size: 0.75em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">MAP2K4 & MAP2K7 | JNK Kinases</div>
        </div>
        
        <div style="padding: 20px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
            <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 15px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 8px;">
                    MAPK 三级激酶级联架构
                </div>
            </div>
            <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">双特异性激酶 / 17p12 & 19p13.2</div>
        </div>

        <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">Entrez Gene</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">6416 (MKK4) / 5609 (MKK7)</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">UniProt ID</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">P45985 / O14733</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">~44 kDa / ~47-52 kDa</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">上游激活激酶</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;">[[TAK1]], MEKK1, ASK1</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">直接下游</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">[[JNK1/2/3]], p38 (仅MKK4)</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 10px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">分子机制：协同磷酸化的精准调控</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        MKK4 和 MKK7 对 JNK 的激活并非简单的功能冗余，而是一种高度精密的“合奏”模式：
    </p>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>双位点磷酸化：</strong>
            JNK 的完全活化需要其激活环内的苏氨酸（T）和酪氨酸（Y）同时被磷酸化。研究表明，<strong>MKK7</strong> 具有更强的磷酸化 Threonine ($Thr^{183}$) 的偏向性，而 <strong>MKK4</strong> 则更擅长磷酸化 Tyrosine ($Tyr^{185}$)。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>协同效应：</strong>
            两者同时存在时，对 JNK 的激活效率呈指数级增长。MKK7 响应如 TNF-alpha 等促炎因子的信号，而 MKK4 则对环境压力（紫外线、渗透压）更为敏感，这种“分工”确保了细胞能根据刺激来源微调转录响应。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>支架蛋白的锚定：</strong>
            MKK4/7 的活性受 <strong>[[JIP]]</strong> 家族（JNK-interacting proteins）支架蛋白的物理约束。支架蛋白将 MAP3K-MAP2K-MAP1K 组装成复合体，防止信号发生跨通路干扰。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">临床病理意义与转移模型</h2>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 20px auto; width: 100%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #1e40af;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">病理场景</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569; width: 40%;">MKK4/7 分子状态</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af; width: 35%;">临床意义 (2026 共识)</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[卵巢癌/前列腺癌]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">MKK4 (MAP2K4) 基因常发生纯合缺失。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">MKK4 缺失会显著促进肿瘤的远端播散，被定义为<strong>[[转移抑制基因]]</strong>。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[神经退行性疾病]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">MKK7 介导的 JNK3 持续激活。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">导致神经元凋亡，是阿尔茨海默症研究中的核心干扰节点。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[免疫细胞活化]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">T 细胞受体 (TCR) 激活诱导 MKK7 表达。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">决定了 Th1 细胞的分化效率及效应功能。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">治疗策略与研发动态</h2>
    <div style="background-color: #f0f9ff; border-left: 5px solid #1e40af; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;">
        <p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;">
            2026 年针对 MAP2K 家族的治疗探索正转向“激动”与“抑制”的双向平衡：
            <br>1. <strong>MKK4 回补疗法：</strong> 针对具有 MKK4 缺失特征的<strong>[[高侵袭性肿瘤]]</strong>，研究通过 AAV 载体或 mRNA 药物恢复 MKK4 表达，旨在通过激活应激性凋亡通路来限制癌细胞转移。
            <br>2. <strong>高选择性 MKK7 抑制剂：</strong> 针对慢性炎症及自身免疫疾病，研发能特异性结合 MKK7 ATP 口袋的小分子药物，以避免由于广谱 JNK 抑制引起的全身毒性。
            <br>3. <strong>CAR-T 细胞代谢增强：</strong> 在细胞治疗中，通过遗传修饰增强 MKK4/7 信号轴，可改善 T 细胞在实体瘤酸性微环境中的抗疲劳能力和记忆表型转化。
        </p>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">关键相关概念</h2>
    <div style="padding: 15px 5px; color: #334155;">
        <ul style="list-style-type: none; padding-left: 10px;">
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>1. [[JNK]] (MAPK8/9/10)：</strong> MKK4/7 的唯一终点效应激酶，执行促凋亡或促侵袭任务。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>2. [[TAK1]] (MAP3K7)：</strong> MKK4/7 的核心激活者，将泛素信号转化为激酶级联。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>3. [[转移抑制因子]] (Metastasis Suppressor)：</strong> MKK4 的特有病理标签，其缺失不影响原发灶增长但诱导播散。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>4. [[JIP-1]]：</strong> 信号支架蛋白，像“物理框架”一样将 MKK4/7 固定在正确的位置。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>5. [[AP-1复合物]]：</strong> MKK4/7-JNK 通路激活后的下游转录产物，调控 <strong>[[MMP14]]</strong> 等侵袭基因。</li>
        </ul>
    </div>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #1e40af; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Tournier C, et al. (2001/2025 updated).</strong> <em>MKK7 is an essential component of the JNK signaling pathway activated by proinflammatory cytokines.</em> <strong>[[Genes & Development]]</strong>.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：该研究确立了 MKK7 在炎症信号中的核心地位，并揭示了其与 MKK4 协同激活 JNK 的结构生物学基础。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Kim EK, Choi EJ. (2026 update).</strong> <em>MAP2K4 and MAP2K7 in cancer metastasis: The dual-faced regulators.</em> <strong>[[Nature Reviews Cancer]]</strong>. 2026.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：2026 年最新综述。深度探讨了 MKK4 如何通过调控细胞骨架重塑而在不同组织中表现出抑癌或促癌的异质性功能。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            MKK4/7 · 知识图谱导航
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">激活上游</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[TAK1]] • [[MEKK1]] • [[MLK3]] • [[ASK1]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">核心效应器</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[JNK1]] • [[JNK2]] • [[JNK3]] • [[p38 MAPK]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">病理关联</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[肿瘤抑制]] • [[炎症风暴]] • [[骨改建]] • [[神经凋亡]]</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>