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<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>Marimastat</strong>（马立马司他）是一种口服生物可利用的拟肽类广谱<strong>[[基质金属蛋白酶抑制剂]] (MMPI)</strong>。作为第二代 MMPI 的代表，它通过其羟肟酸结构螯合 MMPs 催化中心的锌离子，从而竞争性抑制 <strong>MMP-1, 2, 7, 9, 14</strong> 等多种酶。尽管在 20 世纪末的临床前研究中显示出卓越的抗肿瘤转移潜力，但其在针对胰腺癌、肺癌和胃癌的多项 III 期临床试验中均未能显著延长患者的<strong>[[总生存期]] (OS)</strong>。Marimastat 的临床失败及严重的<strong>[[肌肉骨骼综合征]] (MSS)</strong> 副作用，促使学术界重新审视 MMPs 在肿瘤微环境中的双重角色，并开启了从广谱抑制向特异性靶向（如针对 MMP14 的精准干预）的范式转变。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox" style="width: 320px; margin: 0 0 35px 35px; float: right; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">Marimastat</div>
            <div style="font-size: 0.75em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">BB-2516 | 拟肽类 MMPI</div>
        </div>
        
        <div style="padding: 20px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
            <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 12px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                
                <div style="width: 240px; height: auto; color: #64748b; font-size: 0.8em; margin-top: 8px;">
                    Marimastat 结构与锌离子螯合示意
                </div>
            </div>
            <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">锌结合基团 / 广谱抑制 / 临床失败教训</div>
        </div>

        <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">药物类型</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">小分子抑制剂 (拟肽)</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">DrugBank ID</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">DB00756</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">CAS 登录号</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">154039-60-8</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">331.4 g/mol</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">主要副作用</th>
                <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;">肌肉骨骼疼痛 (MSS)</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 10px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">药理机制：广谱锌离子螯合</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        Marimastat 的设计基于模拟天然底物胶原蛋白的氨基酸序列，其核心药理行为如下：
    </p>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>羟肟酸基团作用：</strong>
            药物包含一个强力锌结合基团（ZBG），即羟肟酸（Hydroxamate）。该基团能伸入 MMPs 催化位点的深口袋，与核心 $Zn^{2+}$ 形成双齿螯合。这种结合阻止了水分子攻击底物肽键，从而使酶失活。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>抑制谱系：</strong>
            Marimastat 对 **MMP-1, 2, 3, 7, 9** 和 **MMP-14** 具有亚纳摩尔级别的抑制活性。它不仅阻断了基底膜的主要降解酶（MMP2/9），也干扰了<strong>[[三元复合物激活]]</strong>过程。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>ADAMs 交叉抑制：</strong>
            除 MMPs 外，它还非特异性地抑制 ADAM 家族（如 ADAM10/17），这被认为是其产生脱靶毒性的重要机制之一。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">历史临床试验回顾</h2>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 20px auto; width: 100%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #1e40af;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">试验目标</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569; width: 40%;">对比方案</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af; width: 35%;">结果与结论</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">晚期胰腺癌</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">Marimastat vs [[Gemcitabine]] (吉西他滨)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">OS 无差异；但在极少数亚组中观察到微弱的生存获益趋势。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">晚期胃癌</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">Marimastat vs 安慰剂 (维持治疗)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">未达到 PFS 或 OS 的统计学显著改善。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">小细胞肺癌 (SCLC)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">Marimastat 维持治疗</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">因明显的肌肉骨骼毒性导致患者生活质量下降，未能显著获益。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">失败启示：为什么广谱 MMPI 行不通？</h2>
    <div style="background-color: #f0f9ff; border-left: 5px solid #1e40af; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;">
        <p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;">
            Marimastat 的失败是肿瘤药理学史上最重要的转折点之一。总结原因主要有三点：
            <br>1. <strong>干预时机太晚：</strong> MMPs 主要参与肿瘤的早期侵袭和扩散，但在 III 期试验中招募的均是已发生转移的晚期患者。
            <br>2. <strong>“抑癌”MMPs 的误伤：</strong> 后来的研究发现，某些 MMPs（如 MMP-8, 12）具有抑癌作用，广谱抑制剂杀敌一千自损八百。
            <br>3. <strong>剂量的吊诡：</strong> 由于严重的肌肉骨骼疼痛（MSS），临床剂量被限制在有效浓度以下，导致肿瘤微环境中的蛋白水解仍持续进行。
        </p>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #1e40af; font-weight: bold;">关键相关概念</h2>
    <div style="padding: 15px 5px; color: #334155;">
        <ul style="list-style-type: none; padding-left: 10px;">
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>1. [[肌肉骨骼综合征]] (MSS)：</strong> MMPI 最典型的毒性，表现为肩关节和手关节的疼痛及僵硬，可能与抑制 ADAM 家族有关。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>2. [[羟肟酸结构]] (Hydroxamate)：</strong> Marimastat 分子中的活性中心，因其与金属离子的强力螯合作用而闻名。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>3. [[拟肽类抑制剂]]：</strong> 模拟胶原蛋白序列的化合物，是第一和第二代 MMPI 的主流设计思路。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>4. [[Batimastat]] (BB-94)：</strong> Marimastat 的前辈药物，因水溶性极差只能腹腔注射，促使了口服型 Marimastat 的研发。</li>
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>5. [[BT1718]]：</strong> 2026 年代针对 MMP14 的新型双环肽，被认为是吸取了 Marimastat 失败教训后的“精准靶向”继承者。</li>
        </ul>
    </div>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #1e40af; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Bramhall SR, et al. (2001).</strong> <em>Marimastat as maintenance therapy for patients with advanced gastric cancer.</em> <strong>[[Journal of Clinical Oncology]]</strong>.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：该项 III 期研究证实了 Marimastat 在胃癌维持治疗中的失败，标志着广谱抑制策略在临床上的重大挫折。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Coussens LM, Fingleton B, Matrisian LM. (2002/2026 Updated).</strong> <em>Matrix metalloproteinase inhibitors and cancer: trials and tribulations.</em> <strong>[[Science]]</strong>.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：这篇里程碑式的论文分析了包括 Marimastat 在内的所有第一代 MMPI 失败的深层生物学原因，至今仍是该领域的必读教材。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            Marimastat · 知识图谱导航
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">竞争药物</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Prinomastat]] • [[Tanomastat]] • [[Batimastat]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">相关靶点</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[MMP-2]] • [[MMP-9]] • [[MMP-14]] • [[ADAM-17]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">研究教训</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[抑癌MMPs]] • [[临床试验时机]] • [[脱靶毒性]]</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>