查看“小细胞肺癌免疫治疗 (SCLC Immunotherapy)”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>小细胞肺癌免疫治疗</strong>（Immunotherapy for SCLC）代表了该疾病治疗史上继铂类化疗之后的第二次革命。长期以来，SCLC 因其“免疫冷肿瘤”特性（低 MHC 表达、少淋巴细胞浸润）被视为免疫治疗的禁区。然而，基于 <strong>IMpower133</strong> 和 <strong>CASPIAN</strong> 两项里程碑式研究，<strong>[[PD-L1抑制剂]]</strong>（阿替利珠单抗、度伐利尤单抗）联合化疗已成为广泛期 SCLC 的全球标准一线方案，成功打破了 30 年来总生存期（OS）无法突破 10 个月的僵局。目前，SCLC 免疫治疗的发展方向正从单纯的检查点抑制，向靶向 <strong>[[DLL3]]</strong> 的双特异性抗体（如 <strong>[[Tarlatamab]]</strong>）、抗体偶联药物 (ADC) 以及联合 <strong>[[PARP抑制剂]]</strong> 等新型组合策略纵深发展。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">SCLC 免疫治疗</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Current Standard & Future Horizon (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                    [[Image:SCLC_immune_microenvironment.png|100px|SCLC 免疫微环境示意图]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">冷肿瘤突围 / DLL3 靶向</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">一线标准 (1L)</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">化疗 (EP) + <strong>[[PD-L1抑制剂]]</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">关键药物</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">[[阿替利珠单抗]] (Tecentriq)<br>[[度伐利尤单抗]] (Imfinzi)</td>
                </tr>
                 <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">二线/三线突破</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;"><strong>[[Tarlatamab]]</strong> (DLL3/CD3 BiTE)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">获益亚型</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">SCLC-I (Inflamed type)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">主要障碍</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">MHC-I 下调, 缺乏 TILs</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">未来靶点</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">[[DLL3]], [[TIGIT]], [[CD47]], [[LAG-3]]</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">联合策略</th>
                    <td style="padding: 6px 12px; color: #0f172a;">+ PARP抑制剂, + 抗血管生成</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">历史地位：从“免疫荒漠”到“长尾效应”</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        SCLC 免疫治疗的成功并非一蹴而就，它经历了一个从失望到希望的过程。
    </p>

    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 30%;">研究阶段</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">核心发现</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床启示</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">早期探索 (PD-1 单药)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">CheckMate-032 / KEYNOTE-028</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">纳武利尤单抗和帕博利珠单抗在后线治疗中 ORR 仅为 10-20%，且未能显著改善 OS。这揭示了 SCLC <strong>“冷肿瘤”</strong>的本质。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;"><strong>一线突破 (化疗联合)</strong></td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>IMpower133</strong> (阿替利珠单抗)<br><strong>CASPIAN</strong> (度伐利尤单抗)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">两项研究均证实，化疗+PD-L1抑制剂可将 mOS 从 10 个月提升至 12-13 个月。虽然中位提升有限，但关键在于<strong>“长尾效应”</strong>：约 15-20% 的患者实现了长期生存（>3年），这在化疗时代是不可想象的。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">生物学困境：高 TMB 为何低应答？</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        SCLC 拥有所有实体瘤中最高的肿瘤突变负荷 (TMB)，理论上应产生大量新抗原而被免疫系统识别。然而，SCLC 进化出了极强的免疫逃逸机制：
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>MHC-I 类分子下调：</strong>
            <br>SCLC 细胞通过表观遗传沉默 MHC-I 类分子表达，使得 T 细胞无法“看见”肿瘤抗原。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>神经内分泌特性：</strong>
            <br>作为神经内分泌肿瘤，SCLC 天生缺乏共刺激分子，且肿瘤微环境 (TME) 中充斥着抑制性的骨髓来源抑制细胞 (MDSCs) 和 M2 型巨噬细胞，缺乏 CD8+ T 细胞浸润（即<strong>“免疫沙漠”</strong>）。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">未来方向：从“被动防御”到“主动出击”</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        鉴于单纯 PD-1/L1 抑制剂的瓶颈，SCLC 的免疫治疗正转向<strong>靶向特定表面抗原</strong>的主动攻击策略。
    </p>

    <div style="background-color: #eff6ff; border-left: 5px solid #1d4ed8; padding: 15px 20px; margin: 25px 0; border-radius: 4px;">
        <h3 style="margin-top: 0; color: #1e40af; font-size: 1.1em;">🔥 热点突破：双特异性抗体 (BiTEs)</h3>
        <p style="margin-bottom: 10px; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;">
            <strong>DLL3 (Delta-like ligand 3)</strong> 是目前 SCLC 最受瞩目的靶点。它在 >80% 的 SCLC 表面高表达，但在正常组织极少表达。
        </p>
        <ul style="margin: 0; padding-left: 20px; color: #334155; font-size: 0.95em;">
            <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[Tarlatamab]]：</strong> 一端结合肿瘤表面的 DLL3，另一端结合 T 细胞表面的 CD3。这种“拉郎配”机制<strong>强行将 T 细胞拉向肿瘤</strong>并激活，无需 MHC 分子呈递，直接克服了 SCLC 的 MHC 下调逃逸机制。</li>
            <li style="margin-bottom: 0;"><strong>DeLLphi-301 研究：</strong> Tarlatamab 在多线治疗失败的 SCLC 患者中显示出前所未有的疗效，已获 FDA 加速批准。</li>
        </ul>
        [[Image:Tarlatamab_mechanism_DLL3_CD3_BiTE.png|100px|Tarlatamab 作用机制]]
    </div>

    <h3 style="color: #334155; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 8px; margin-top: 30px;">其他前沿策略</h3>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>DNA 损伤修复 (DDR) 联合：</strong>
            <br>SCLC 存在复制压力。<strong>[[PARP抑制剂]]</strong>（如奥拉帕利）可诱导 DNA 双链断裂，激活 <strong>[[cGAS-STING]]</strong> 通路，增加细胞质 DNA 水平，从而招募 T 细胞，将冷肿瘤变热，增敏 PD-L1 抑制剂。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>“别吃我”信号阻断：</strong>
            <br>靶向 <strong>[[CD47]]</strong> 的抗体（如 Magrolimab）旨在恢复巨噬细胞对 SCLC 的吞噬作用。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>新型检查点：</strong>
            <br>靶向 <strong>[[TIGIT]]</strong> (Tiragolumab) 或 <strong>[[LAG-3]]</strong> 的药物正在与 PD-L1 抑制剂联用，试图在多维度解除免疫抑制。Skyscraper-02 研究虽未达预期，但探索仍在继续。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Horn L, et al. (2018).</strong> <em>First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer.</em> <strong>[[New England Journal of Medicine]] (NEJM)</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：破冰之作。IMpower133 研究，确立了免疫联合化疗作为 ES-SCLC 标准一线治疗的地位，是该领域 30 年来的首个重大生存获益。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Paz-Ares L, et al. (2019).</strong> <em>Durvalumab plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial.</em> <strong>[[The Lancet]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：疗效验证。CASPIAN 研究不仅证实了度伐利尤单抗的疗效，还显示了长期生存获益（3年 OS 率约为化疗组的 3 倍），强化了免疫治疗的长尾效应。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Ahn MJ, et al. (2023).</strong> <em>Tarlatamab for Patients with Previously Treated Small-Cell Lung Cancer.</em> <strong>[[New England Journal of Medicine]] (NEJM)</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：双抗元年。DeLLphi-301 II期临床结果，靶向 DLL3 的 BiTE 药物 Tarlatamab 在后线难治性 SCLC 中展现出惊人的疗效和持久性，开启了非检查点免疫治疗的新时代。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [4] <strong>Gay CM, et al. (2021).</strong> <em>Patterns of transcription factor programs and immune pathway activation define four distinct subtypes of small cell lung cancer.</em> <strong>[[Cancer Cell]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：亚型指导。明确了 SCLC-I（炎症型）亚型对免疫治疗最为敏感，为未来的生物标志物筛选和精准免疫治疗指明了方向。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.2px solid #cbd5e1; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; padding: 10px 15px; font-weight: bold; letter-spacing: 1px; text-align: center;">
            SCLC 免疫治疗 · 结构化知识图谱
        </div>
        
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #1e40af; font-weight: 700; padding: 12px 15px; text-align: right; vertical-align: top; white-space: nowrap;">
                    核心药物
                </td>
                <td style="padding: 12px 15px; color: #334155; line-height: 1.6;">
                    [[阿替利珠单抗]] • [[度伐利尤单抗]] • [[Tarlatamab]] (BiTE) • [[依托泊苷]] • [[Lurbinectedin]]
                </td>
            </tr>

            <tr style="border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #1e40af; font-weight: 700; padding: 12px 15px; text-align: right; vertical-align: top; white-space: nowrap;">
                    关键靶点
                </td>
                <td style="padding: 12px 15px; color: #334155; line-height: 1.6;">
                    [[DLL3]] • [[PD-L1]] • [[TIGIT]] • [[CD47]] • [[LAG-3]] • [[PARP]]
                </td>
            </tr>

            <tr style="border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #1e40af; font-weight: 700; padding: 12px 15px; text-align: right; vertical-align: top; white-space: nowrap;">
                    机制概念
                </td>
                <td style="padding: 12px 15px; color: #334155; line-height: 1.6;">
                    [[冷肿瘤]] • [[MHC-I下调]] • [[STING通路]] • [[副肿瘤综合征]] • [[免疫逃逸]]
                </td>
            </tr>

            <tr>
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #1e40af; font-weight: 700; padding: 12px 15px; text-align: right; vertical-align: top; white-space: nowrap;">
                    经典研究
                </td>
                <td style="padding: 12px 15px; color: #334155; line-height: 1.6;">
                    [[IMpower133]] (罗氏) • [[CASPIAN]] (阿斯利康) • [[DeLLphi-301]] (安进)
                </td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>