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<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>TYK2</strong>（Tyrosine Kinase 2），即<strong>酪氨酸激酶 2</strong>，是 <strong>[[JAK激酶家族]]</strong>（包括 JAK1、JAK2、JAK3 和 TYK2）中首个被克隆的成员。作为 <strong>[[JAK-STAT]]</strong> 信号通路的核心组分，TYK2 主要介导 <strong>[[I型干扰素]]</strong> (IFN-alpha/beta)、<strong>[[白介素-12]]</strong> (IL-12) 和 <strong>[[白介素-23]]</strong> (IL-23) 的信号传导。它通过与细胞因子受体胞内段结合，将细胞外免疫指令转化为细胞内转录程序的改变。在病理状态下，TYK2 的异常激活是 <strong>[[银屑病]]</strong>、系统性红斑狼疮（SLE）及炎症性肠病（IBD）的关键驱动力。2025 年的临床进展表明，针对其独特的 <strong>JH2 假激酶结构域</strong> 开发的变构抑制剂已成为自身免疫病精准治疗的新里程碑。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">TYK2 · 基因档案</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Gene & Protein Profile (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                     
                    
                    [[文件:TYK2_Structure_JH2_Pocket.png|100px|TYK2 蛋白结构]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">JAK 通路免疫枢纽 / 变构调节靶点</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">基因符号</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>TYK2</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">全称</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">Tyrosine Kinase 2</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">染色体位置</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">19p13.2</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">Entrez ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">7297</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">HGNC ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">12440</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">UniProt</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">P29597</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">分子量</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">~134 kDa</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">核心结构域</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">JH1 (激酶), JH2 (假激酶)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">关键抑制剂</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">[[德可伐替尼]] (Sotyktu)</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：JH2 变构调节与免疫信号</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        TYK2 的激活严格遵循 JAK 家族的二级联法则，其功能的特异性源于其与特定细胞因子受体链的物理配对。
    </p>
    
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>招募与反式磷酸化：</strong>
            <br>当 I 型干扰素或 IL-23 结合其受体后，TYK2 通过其 FERM 结构域与受体链（如 IFNAR1, IL-12RB1）结合。
            <br>TYK2 与邻近的 JAK1/2 发生物理接近并互相磷酸化（反式磷酸化），激活各自的 JH1 催化结构域。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>JH2 结构域的变构逻辑：</strong>
            <br>TYK2 包含一个<strong>假激酶结构域</strong> (JH2)，它本身不具催化活性，但起着关键的负调节作用。
            <br>在静息态，JH2 通过分子间互作钳制 JH1 的活性。变构抑制剂（如[[德可伐替尼]]）正是通过锁定 JH2 的这种抑制构象，实现了对信号的高灵敏度“关闭”。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>下游效应：STAT 易位</strong>
            <br>活化的 TYK2 磷酸化受体胞内段，招募 <strong>[[STAT3]]</strong>、STAT4 或 STAT1/2。
            <br>磷酸化的 STAT 蛋白形成二聚体并进入细胞核，直接启动诱导促炎因子表达的转录程序。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：免疫过激与炎症驱动</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        TYK2 的致病性主要体现在其对“炎症风暴”和“慢性自免”的维持作用。
    </p>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">疾病状态</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">病理生理机制</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床意义与 Consequences</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[银屑病]] (Psoriasis)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">IL-23/Th17 轴失调</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">TYK2 介导的 IL-23 信号驱动 <strong>Th17 细胞</strong> 产生 IL-17，导致角质形成细胞过度增殖和炎症。抑制 TYK2 可显著逆转皮肤表型。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">系统性红斑狼疮 (SLE)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">I 型干扰素信号亢进</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">TYK2 是 I 型 IFN 信号的核心。临床研究证实，携带 TYK2 保护性变异（如 <strong>[[P1104A]]</strong>）的人群狼疮发病风险显著降低。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">炎症性肠病 (IBD)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">粘膜免疫失衡</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">TYK2 参与 IL-12 信号传导，促进 Th1 反应。针对 TYK2 的干预目前已进入克罗恩病（CD）的高级临床阶段。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：从 ATP 竞争到 JH2 变构</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        TYK2 抑制剂的发展是激酶抑制剂领域“选择性”优化的范式转移。
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>变构抑制的革命 (Deucravacitinib)：</strong>
            <br>传统的 JAK 抑制剂（如托法替布）作用于 JH1 催化位点，易引发 JAK2 相关的贫血和血栓风险。
            <br><strong>[[德可伐替尼]]</strong> 结合在 JH2 调节域的一个独特口袋。由于 JH2 在 JAK 家族间的序列差异极大，这实现了对 TYK2 的近乎绝对的选择性，极大改善了安全性。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>口服优势与依从性：</strong>
            <br>相比生物制剂（如 IL-17 单抗），TYK2 抑制剂作为口服小分子，不仅便于管理，且不会产生针对药物的抗体，适合长期慢性炎症管理。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>多靶点探索：</strong>
            <br>部分药物（如 Brepocitinib）同时针对 JAK1 和 TYK2，旨在通过更广谱的抑制来应对皮肌炎等重症免疫风暴。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
    <div style="display: flex; flex-wrap: wrap; gap: 10px; margin-top: 15px;">
        <span style="background: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 6px 15px; border-radius: 20px; border: 1px solid #bfdbfe; font-size: 0.9em;">[[JAK-STAT]]</span>
        <span style="background: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 6px 15px; border-radius: 20px; border: 1px solid #bfdbfe; font-size: 0.9em;">[[德可伐替尼]]</span>
        <span style="background: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 6px 15px; border-radius: 20px; border: 1px solid #bfdbfe; font-size: 0.9em;">[[JH2 结构域]]</span>
        <span style="background: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 6px 15px; border-radius: 20px; border: 1px solid #bfdbfe; font-size: 0.9em;">[[I型干扰素]]</span>
        <span style="background: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 6px 15px; border-radius: 20px; border: 1px solid #bfdbfe; font-size: 0.9em;">[[Th17 细胞]]</span>
        <span style="background: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 6px 15px; border-radius: 20px; border: 1px solid #bfdbfe; font-size: 0.9em;">[[银屑病]]</span>
    </div>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Firmbach-Kraft I, Byers M, et al. (1990).</strong> <em>tyk2, prototype of a novel class of non-receptor tyrosine kinase genes.</em> <strong>[[Oncogene]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：该研究首次完成了 TYK2 基因的克隆与鉴定，确立了其作为 JAK 激酶家族原型的科学地位。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Burke JR, Cheng L, et al. (2019).</strong> <em>Autoimmune pathways are optimally sensitive to TYK2 inhibition.</em> <strong>[[Science Translational Medicine]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：解析了变构抑制剂通过结合 JH2 结构域实现高选择性的分子机理，为临床药物开发奠定了结构生物学基础。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Strober W, et al. (2022).</strong> <em>Deucravacitinib versus Placebo or Apremilast in Moderate-to-Severe Plaque Psoriasis.</em> <strong>[[New England Journal of Medicine]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：POETYK PSO 关键 III 期研究结果，证实了针对 TYK2 的精准干预在皮肤顽疾中的优异疗效与安全性。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">TYK2 · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
             [[JAK激酶]] • [[STAT3]] • [[IL-23]] • [[德可伐替尼]] • [[JH2 结构域]] • [[银屑病]] • [[系统性红斑狼疮]] • [[变构抑制剂]]
        </div>
    </div>

</div>