查看“EGFR”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>EGFR</strong>（Epidermal Growth Factor Receptor），即<strong>表皮生长因子受体</strong>，也被称为 <strong>ErbB1</strong> 或 <strong>HER1</strong>，是 ErbB 受体酪氨酸激酶家族的成员。作为细胞表面受体，EGFR 在结合配体（如 [[EGF]]、[[TGF-α]]）后发生二聚化并激活下游信号通路（[[RAS]]/[[MAPK]]、[[PI3K]]/[[AKT]]、[[STAT]]），从而驱动上皮细胞的增殖、存活和分化。EGFR 是肿瘤学历史上最重要的驱动基因之一：其突变（如外显子 19 缺失、L858R）是<strong>[[非小细胞肺癌]]</strong> (NSCLC) 最常见的致癌驱动事件，而其过表达则与<strong>[[结直肠癌]]</strong> (CRC) 和[[胶质母细胞瘤]]密切相关。针对 EGFR 开发的<strong>[[酪氨酸激酶抑制剂]]</strong> ([[TKIs]]) 和<strong>[[单克隆抗体]]</strong>开启了肺癌和肠癌的精准治疗时代。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 360px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">EGFR · 基因档案</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Gene & Protein Profile (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                     

[Image of EGFR signaling pathway]

                    [[文件:EGFR_Signaling_Pathway.png|100px|EGFR 信号通路]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">RTK 家族 / 肺癌驱动基因</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">基因符号</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>EGFR</strong> (HER1, ErbB1)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">全称</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">Epidermal Growth Factor Receptor</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">染色体位置</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">7p11.2</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">Entrez ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">1956</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">HGNC ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">3236</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">UniProt</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">P00533</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">分子量</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">~170 kDa (糖基化后)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">主要配体</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">[[EGF]], [[TGF-α]], Amphiregulin</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">抑制剂</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">[[奥希替尼]], [[吉非替尼]], [[西妥昔单抗]]</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：配体依赖与组成性活化</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        EGFR 的活化过程涉及复杂的构象重排，从单体到二聚体的转变是信号启动的关键。
    </p>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>生理激活 (Canonical Pathway)：</strong>
            <br>1. <strong>配体结合：</strong> 在静息状态下，EGFR 以单体形式存在，其胞外域处于“闭合”构象。当 [[EGF]] 等配体结合时，胞外域构象开放，暴露出二聚化臂 (Dimerization Arm)。
            <br>2. <strong>二聚化与转磷酸：</strong> 两个受体形成同源或异源（如与 [[HER2]]）二聚体。胞内激酶结构域形成不对称二聚体，导致 C 端尾部的[[酪氨酸]]残基发生<strong>交叉磷酸化</strong> (Trans-phosphorylation)。
            <br>3. <strong>信号级联：</strong> 磷酸化的酪氨酸作为停泊位点，招募 [[GRB2]]/[[SOS]] 激活 <strong>[[RAS]]/[[RAF]]/[[MEK]]/[[ERK]]</strong> 通路（促进增殖），招募 [[PI3K]] 激活 <strong>[[PI3K]]/[[AKT]]/[[mTOR]]</strong> 通路（促进存活）。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>病理激活 (Oncogenic Activation)：</strong>
            <br>在 NSCLC 中，EGFR 激酶结构域的突变（如 <strong>[[L858R]]</strong> 或 <strong>[[19号外显子缺失]]</strong>）破坏了激酶的自抑制机制，使其在<strong>没有配体</strong>的情况下也能保持持续的活化构象，导致下游促癌信号的持续输出。这些突变同时也增加了激酶对 [[ATP竞争性抑制剂]]（即 TKI）的亲和力，这是靶向治疗生效的分子基础。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：肺癌与肠癌的精准分流</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        EGFR 在不同癌种中的致病机制不同，决定了截然不同的治疗策略：肺癌主要针对激酶区突变，肠癌主要针对胞外域过表达。
    </p>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 20%;">癌种</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">关键变异</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床意义与治疗</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[非小细胞肺癌]] (NSCLC)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">敏感突变：<br><strong>Exon 19 Del</strong><br><strong>Exon 21 L858R</strong></td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">约 30-50% 的亚裔腺癌患者携带此类突变。这类“经典突变”对第一、三代 EGFR-TKI（如[[吉非替尼]]、[[奥希替尼]]）高度敏感，客观缓解率（ORR）可达 70%-80%。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">NSCLC (耐药)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">耐药突变：<br><strong>[[T790M]]</strong> (一代耐药)<br><strong>[[C797S]]</strong> (三代耐药)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">T790M 突变增加了 ATP 亲和力，阻挡了一代 TKI 的结合（位阻效应），但<strong>[[奥希替尼]]</strong>能克服此突变。C797S 则是目前三代药物耐药的主要机制，尚无获批药物。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">NSCLC (难治)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>Exon 20 插入</strong> (Ex20ins)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">结构上形成狭窄的口袋，导致传统 TKI 无效。需使用专门设计的药物如 [[Amivantamab]] (EGFR/MET 双抗) 或 [[Mobocertinib]]。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[结直肠癌]] (CRC)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">蛋白过表达 (非突变)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">通过抗 EGFR [[单克隆抗体]]（如 [[西妥昔单抗]]）阻断配体结合。<strong>关键前提：</strong>下游的 [[KRAS]] 和 [[NRAS]] 必须是野生型（Wild-type），否则通路在下游已持续激活，上游阻断无效。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[胶质母细胞瘤]] (GBM)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>EGFRvIII</strong></td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">外显子 2-7 的大片段缺失，导致胞外域持续开放。虽然是特异性靶点，但目前 TKI 在 GBM 中疗效有限（血脑屏障/异质性问题）。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：三代药物的迭代史</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        EGFR TKI 的研发历史是与肿瘤耐药进化的博弈史。目前，三代药物已成为一线标准治疗。
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>第一代 TKI（可逆）：[[吉非替尼]]、[[厄洛替尼]]</strong>
            <br><em>特点：</em> 与 ATP 竞争性结合。对 19del/L858R 有效，但对 T790M 无效。容易产生皮疹和腹泻副作用（因为同时也抑制了皮肤和肠道的野生型 EGFR）。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>第二代 TKI（不可逆）：[[阿法替尼]]、[[达可替尼]]</strong>
            <br><em>特点：</em> 形成共价键，不可逆抑制泛 ErbB 家族。虽能抑制 T790M，但治疗窗窄，毒副作用大（严重的腹泻/甲沟炎），临床应用受限。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>第三代 TKI（突变选择性）：[[奥希替尼]] (Osimertinib)、[[阿美替尼]]</strong>
            <br><em>特点：</em> <strong>针对性设计：</strong> 对 T790M 突变和敏感突变有极高亲和力，但对野生型 EGFR 亲和力低（副作用小）。
            <br><em>地位：</em> <strong>FLAURA 研究</strong>确立了其作为一线治疗的王者地位，且具有良好的入脑能力（治疗脑转移）。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>第四代 TKI (在研)：</strong>
            <br>旨在克服三代耐药的 <strong>[[C797S]]</strong> 突变（该突变破坏了奥希替尼结合的半胱氨酸位点）。目前多处于临床前或早期临床阶段。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[T790M]]：</strong> “守门人”突变，导致一代 TKI 耐药的最主要原因。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[奥希替尼]]：</strong> 目前 EGFR 突变肺癌的标准治疗药物。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[KRAS]]：</strong> EGFR 下游效应分子，其突变会导致抗 EGFR 抗体（肠癌中）治疗无效。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[HER2]] (ErbB2)：</strong> EGFR 的家族成员，常与 EGFR 形成异源二聚体。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[Exon 20插入]]：</strong> EGFR 突变中的难治亚型。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Lynch TJ, et al. (2004).</strong> <em>Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib.</em> <strong>[[New England Journal of Medicine]] (NEJM)</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：发现突变。与 Paez 等人的 Science 论文同期发表，首次揭示了 EGFR 激酶域突变（而非蛋白表达量）是吉非替尼疗效的决定性因素，开启了肺癌精准治疗的序幕。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Mok TS, Wu YL, et al. (2009).</strong> <em>Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma.</em> <strong>[[New England Journal of Medicine]] (NEJM)</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：IPASS 研究。这是改变临床实践的里程碑研究，证明了在 EGFR 突变人群中，TKI 疗效显著优于化疗，确立了“先测基因，后治疗”的标准流程。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Ramalingam SS, et al. (2018).</strong> <em>Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC.</em> <strong>[[New England Journal of Medicine]] (NEJM)</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：FLAURA 研究。证明了三代药物奥希替尼在总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）上均全面优于一代药物，将其推上了一线治疗的“王座”。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0;">
            [4] <strong>Pao W, et al. (2005).</strong> <em>Acquired resistance of lung adenocarcinomas to gefitinib or erlotinib is associated with a second mutation in the EGFR kinase domain.</em> <strong>[[PLoS Medicine]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：耐药机制。首次鉴定出 [[T790M]] 是获得性耐药的主要机制，完美解释了临床上的复发问题，并指引了后续奥希替尼的研发方向。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">EGFR · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
            [[非小细胞肺癌]] • [[T790M]] • [[奥希替尼]] • [[吉非替尼]] • [[KRAS]] • [[西妥昔单抗]] • [[EGF]] • [[HER2]] • [[Exon 19 Del]] • [[L858R]]
        </div>
    </div>

</div>