查看“VHL”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>VHL</strong>（Von Hippel-Lindau Tumor Suppressor），即<strong>希佩尔-林道抑癌蛋白</strong>，是一种 [[E3泛素连接酶]]复合体的核心底物识别亚基。VHL 是细胞感知[[氧]]水平的“守门人”，其主要功能是在<strong>[[常氧]]</strong>（Normoxia）条件下识别并靶向降解<strong>[[缺氧诱导因子]]</strong>（[[HIF-1α]] 和 [[HIF-2α]]）。当 VHL 发生功能缺失性突变（LoF）时，细胞会误以为处于[[缺氧]]状态（即“[[伪缺氧]]”），导致 HIF 异常积累并持续激活下游促[[血管生成]]基因（如 <strong>[[VEGF]]</strong>、[[PDGF]]）和[[代谢重编程]]基因（如 [[GLUT1]]）。VHL 的[[生殖系突变]]会导致[[常染色体显性遗传]]病——<strong>[[VHL综合征]]</strong>，而其[[体细胞突变]]则是绝大多数<strong>[[透明细胞肾细胞癌]]</strong> (ccRCC) 的驱动事件。2019 年[[诺贝尔生理学或医学奖]]即授予了阐明 VHL-HIF 氧感知机制的三位科学家。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 360px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">VHL · 基因档案</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Gene & Protein Profile (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                     
                    [[文件:VHL_HIF_Pathway.png|100px|VHL-HIF 氧感知通路]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">E3 泛素连接酶 / 氧感知开关</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">基因符号</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>VHL</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">全称</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">Von Hippel-Lindau Tumor Suppressor</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">染色体位置</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">3p25.3</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">Entrez ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">7428</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">HGNC ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">12687</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">UniProt</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">P40337</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">所属复合物</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">VCB Complex ([[Elongin C]]/[[Elongin B]])</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">关键底物</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">[[HIF-1α]], [[HIF-2α]]</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">靶向药物</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">[[Belzutifan]] (MK-6482)</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：氧气依赖的泛素化降解</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        VHL 是细胞内氧气感应机制的核心效应分子，其活性由底物 HIF 的<strong>[[羟基化]]</strong>修饰严格调控。
    </p>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>常氧状态 (Normoxia)：降解模式</strong>
            <br>1. <strong>修饰：</strong> 在氧气充足时，<strong>[[脯氨酰羟化酶]]</strong> (PHD/EGLN) 利用氧气作为辅因子，将 HIF-α 亚基上的特定[[脯氨酸]]残基（Pro402/Pro564）羟基化。
            <br>2. <strong>识别：</strong> VHL 蛋白通过其 β-domain 特异性结合被羟基化的 HIF-α。
            <br>3. <strong>泛素化：</strong> VHL 作为 E3 连接酶复合体（含 [[Elongin B]]/[[Elongin C]]/[[Cullin 2]]）的底物识别亚基，给 HIF-α 加上[[多聚泛素链]]，将其送往<strong>[[26S蛋白酶体]]</strong>进行降解，阻止其激活转录。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>缺氧状态 (Hypoxia) / VHL 缺失：伪缺氧</strong>
            <br>当缺氧或 VHL 发生失活突变时，HIF-α 无法被降解。累积的 HIF-α 转移至[[细胞核]]，与 [[HIF-1β]] ([[ARNT]]) 形成异源二聚体，结合到 DNA 上的 <strong>[[缺氧反应元件]]</strong> (HRE)，启动下游基因转录：
            <br><strong>- 血管生成：</strong> [[VEGF]], [[PDGF]]（导致肿瘤血管丰富）。
            <br><strong>- 红细胞生成：</strong> [[EPO]]（导致[[红细胞增多]]）。
            <br><strong>- 代谢重编程：</strong> [[GLUT1]], [[LDHA]]（促进[[糖酵解]]，即 [[Warburg效应]]）。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：VHL 综合征与肾癌</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        VHL 基因遵循经典的 [[Knudson假说]]（“二次打击”）：生殖系突变导致多系统肿瘤易感性，而体细胞突变则是散发性肾癌的主因。
    </p>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">疾病类型</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">基因状态</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床特征/意义</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[VHL综合征]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">生殖系突变 (Germline)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[常染色体显性遗传]]病。患者在年轻时多发[[中枢神经系统]]（[[小脑]]/[[脊髓]]）和[[视网膜]]的<strong>[[血管母细胞瘤]]</strong>、[[肾脏囊肿]]/[[肾细胞癌]]、以及肾上腺[[嗜铬细胞瘤]]。这是一种全身性的血管过度增生性疾病。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[透明细胞肾细胞癌]] (ccRCC)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">双等位基因缺失 (90%)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">绝大多数散发性 ccRCC 存在 VHL 基因的丢失（3p 缺失）或突变。VHL 失活导致胞内[[脂质]]和[[糖原]]大量堆积（HIF 驱动代谢改变），形成特征性的“透明”胞浆。此类肿瘤对放化疗不敏感，高度依赖[[抗血管生成]]治疗。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[楚瓦什红细胞增多症]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">特异性错义突变 (R200W)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">一种罕见的[[常染色体隐性遗传]]病。VHL 突变仅轻微破坏 HIF 结合能力，导致全身性 [[HIF-2α]] 慢性升高，刺激 [[EPO]] 过度分泌，引起[[红细胞]]增多，但通常不引发肿瘤。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：从下游阻断到合成致死</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        长期以来，由于难以直接恢复 VHL 蛋白功能，治疗策略主要集中在阻断 HIF 下游的效应分子（如 VEGF）。
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>抗血管生成药物 ([[VEGF抑制剂]])：</strong>
            <br>ccRCC 的标准一线疗法。
            <br><strong>[[酪氨酸激酶抑制剂]] (TKIs)：</strong> 如 [[舒尼替尼]] (Sunitinib)、[[培唑帕尼]] (Pazopanib)、[[阿昔替尼]] (Axitinib)。阻断 [[VEGFR]] 信号。
            <br><strong>[[单克隆抗体]]：</strong> 如 [[贝伐珠单抗]] (Bevacizumab)。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>HIF-2α 抑制剂 (Game Changer)：</strong>
            <br><strong>[[Belzutifan]] (MK-6482)：</strong> 
            <br><em>机制：</em> 首创（First-in-class）[[小分子抑制剂]]，特异性结合 HIF-2α 的 [[PAS-B结构域]]，阻止其与 ARNT 二聚化，从而在源头阻断致癌转录。
            <br><em>地位：</em> 2021年获 [[FDA]] 批准用于治疗 <strong>VHL 综合征</strong>相关肿瘤（RCC、血管母细胞瘤），2023年获批用于晚期散发性肾癌。这是“[[合成致死]]”策略的胜利。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>mTOR 抑制剂：</strong>
            <br>如 [[依维莫司]] (Everolimus)。HIF 的合成受 [[mTOR]] 通路调控，阻断 mTOR 可间接降低 HIF 水平。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[HIF-1α]] / [[HIF-2α]]：</strong> VHL 的直接底物，缺氧反应的主转录因子。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[E3泛素连接酶]]：</strong> VHL 的生化功能分类。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[透明细胞肾细胞癌]] (ccRCC)：</strong> VHL 缺失是其标志性特征。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[Belzutifan]]：</strong> 针对 VHL 缺失肿瘤的精准靶向药。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[VEGF]]：</strong> VHL 下游引起血管新生的主要因子。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[伪缺氧]] (Pseudohypoxia)：</strong> 氧气充足但信号通路显示缺氧的状态。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Latif F, Zbar B, et al. (1993).</strong> <em>Identification of the von Hippel-Lindau disease tumor suppressor gene.</em> <strong>[[Science]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：发现之源。NIH 团队通过位置克隆技术首次分离并测序了 VHL 基因，确立了其作为 3p 染色体上关键抑癌基因的地位，解开了 VHL 家族性肿瘤的谜题。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Maxwell PH, Ratcliffe PJ, et al. (1999).</strong> <em>The tumour suppressor protein VHL targets hypoxia-inducible factors for oxygen-dependent proteolysis.</em> <strong>[[Nature]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：机制突破（诺奖工作）。首次揭示了 VHL 与 HIF 之间的直接调控关系，证明 VHL 是连接氧气水平与基因表达的分子开关。这一发现是 2019 年[[诺贝尔奖]]的核心依据。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Kaelin WG Jr. (2008).</strong> <em>The von Hippel-Lindau tumour suppressor protein: O2 sensing and cancer.</em> <strong>[[Nature Reviews Cancer]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：权威综述。诺奖得主 William Kaelin 详细阐述了 VHL 缺失导致 ccRCC 的统一模型，特别是“HIF 依赖性”与“HIF 独立性”功能的区分。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [4] <strong>Choueiri TK, et al. (2021).</strong> <em>Belzutifan for Renal Cell Carcinoma in von Hippel–Lindau Disease.</em> <strong>[[New England Journal of Medicine]] (NEJM)</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：临床里程碑。报道了 HIF-2α 抑制剂 [[Belzutifan]] 在 VHL 疾病相关肿瘤中的卓越疗效，标志着从“发现 VHL 机制”到“基于机制开发药物”的完整闭环。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0;">
            [5] <strong>Ivan M, Kaelin WG Jr, et al. (2001).</strong> <em>HIFalpha targeted for VHL-mediated destruction by proline hydroxylation: implications for O2 sensing.</em> <strong>[[Science]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：化学修饰。阐明了[[脯氨酸]]羟基化是 VHL 识别 HIF 的关键标签，解释了氧原子如何直接参与细胞信号转导的生化过程。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">VHL · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
            [[HIF-1α]] • [[E3泛素连接酶]] • [[VHL综合征]] • [[透明细胞肾细胞癌]] • [[Belzutifan]] • [[VEGF]] • [[伪缺氧]] • [[脯氨酰羟化酶]] • [[红细胞增多症]] • [[Warburg效应]] • [[蛋白酶体]]
        </div>
    </div>

</div>