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<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>ONC201</strong>（Dordavirine）是一种首创的（First-in-class）口服小分子亚胺基嘧啶酮类药物。它具有独特的双重作用机制：既是多巴胺受体 D2（<strong>DRD2</strong>）的选择性拮抗剂，又是线粒体蛋白酶 <strong>ClpP</strong> 的变构激动剂。ONC201 能够高效穿透血脑屏障，并在携带 <strong>H3 K27M</strong> 突变的弥漫性中线胶质瘤（含 <strong>[[弥漫性内生性脑桥胶质瘤|DIPG]]</strong>）中展现出显著的临床活性。2025 年的神经肿瘤学共识将其视为针对此类致命性肿瘤最有前景的靶向疗法之一。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible" style="width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">ONC201 · 档案</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">ONC201 / Dordavirine Profile</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                    
                    [[文件:ONC201_Chemical_Structure.png|130px|ONC201 分子结构]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">DRD2 拮抗剂 & ClpP 激动剂</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">药物别名</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">Dordavirine, TIC10</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">主要靶点</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">DRD2, ClpP</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">关键基因 (ID)</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">DRD2 (1813), CLPP (8192)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">CAS 号</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">1107747-58-1</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">分子量</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">386.49 g/mol</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">适应症</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af; font-weight: bold;">H3 K27M 突变型胶质瘤</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">给药方式</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">口服 (每周一次)</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：多靶点协同诱导细胞应激</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        ONC201 的抗肿瘤作用并非源于传统的激酶抑制，而是通过触发线粒体功能障碍与综合应激反应（ISR）实现的：
    </p>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>DRD2 拮抗作用：</strong> H3 K27M 突变型肿瘤细胞高度表达多巴胺受体 D2，形成自分泌信号环路促进生长。ONC201 阻断 DRD2，抑制下游 Akt/mTOR 信号，从而削弱细胞的生存优势。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>ClpP 变构激活：</strong> ONC201 结合线粒体基质蛋白酶 ClpP，使其构象发生改变并失去底物选择性。激活的 ClpP 开始非特异性降解线粒体内的关键呼吸链蛋白（如 TUFM），导致线粒体结构瓦解。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>综合应激反应（ISR）触发：</strong> 线粒体损伤导致 ATF4 转录因子水平急剧升高。ATF4 启动促凋亡程序（如 TRAIL、CHOP 的上调），诱导肿瘤细胞发生选择性死亡。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>表观遗传协同：</strong> 2025 年的研究显示，ONC201 引起的代谢压力能部分纠正 H3 K27M 突变导致的组蛋白甲基化失衡，抑制肿瘤的<strong>[[谱系可塑性]]</strong>。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：针对 H3 K27M 突变的疗效数据</h2>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">评价标准</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">研究结果 (复发患者)</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">医学临床意义</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">客观缓解率 (ORR)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">20% - 30% (视亚型而定)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">在中线胶质瘤复发患者中，这是首个显示出显著放射学缓解的单药口服疗法。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">中位缓解持续时间</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">约 11.2 个月</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">相比传统化疗或再放疗，缓解时间显著延长，极具临床转化价值。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">安全性特征</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">耐受性极佳 (无 4-5 级毒性)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">主要为轻度恶心及疲劳，适合长期维持治疗。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略与给药共识</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>给药周期：</strong> 目前推荐的给药方案为<strong>每周一次（Once-weekly）</strong>。由于药物具有长半衰期和特殊的药代动力学特征，这种给药方式在维持靶向活性的同时最大限度减少了系统毒性。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>分子分选：</strong> 在使用前必须通过 NGS 或 IHC 确认存在 <strong>H3 K27M</strong> 突变。对于野生型胶质瘤，ONC201 的活性显著降低。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>联合用药探索：</strong> 2025 年的趋势是将 ONC201 与放疗同步使用，或与 HDAC 抑制剂（如帕比司他）联合，利用表观遗传重塑产生的协同杀伤作用。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>H3 K27M：</strong> ONC201 的核心伴随诊断突变。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[弥漫性内生性脑桥胶质瘤]]：</strong> 该药最重要的临床战场。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>ClpP 蛋白：</strong> ONC201 诱导线粒体崩溃的直接执行者。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>DRD2 受体：</strong> ONC201 阻断的增殖信号来源。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Chi AS, et al. (2021).</strong> <em>ONC201 in H3K27M-mutant diffuse midline gliomas: results from multiple clinical trials.</em> <strong>Journal of Clinical Oncology (JCO)</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[权威点评]：该汇总分析证实了 ONC201 在这一难治性疾病中的持久缓解能力，为 FDA 授予其快速通道资格奠定了实验基础。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Arrillaga-Romany I, et al. (2017).</strong> <em>First-in-human study of ONC201 in adults with recurrent glioblastoma.</em> <strong>The Lancet Oncology</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[权威点评]：早期临床证据展示了该药优秀的血脑屏障通透性及针对 DRD2 靶点的安全性。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0;">
            [3] <strong>Ishizawa J, et al. (2019).</strong> <em>Mitochondrial ClpP-Mediated Proteolysis Induces ISR-Linked Apoptosis in Cancer.</em> <strong>Cancer Cell</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[权威点评]：揭示了 ONC201 激动线粒体蛋白酶 ClpP 的全新作用模型，将其作用机制由受体拮抗提升至代谢重构层面。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">ONC201 · 知识图谱导航</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center;">
            [[H3 K27M]] • [[ClpP]] • [[DRD2]] • [[中线胶质瘤]] • [[DIPG]] • [[线粒体应激]] • [[ATF4]] • [[血脑屏障]]
        </div>
    </div>

</div>