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<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>EZH2 抑制剂</strong>（EZH2 Inhibitors）是一类靶向 <strong>EZH2 (Enhancer of Zeste Homolog 2)</strong> 酶活性的新型表观遗传治疗药物。EZH2 是多梳抑制复合物 2 (PRC2) 的催化亚基，通过对组蛋白 H3 第 27 位赖氨酸进行三甲基化（$H3K27me3$）来介导基因沉默。在多种恶性肿瘤中，EZH2 的过度激活或功能增益突变会导致抑癌基因的病理性关闭。EZH2 抑制剂通过竞争性结合 $S$-腺苷甲硫氨酸（SAM）位点，阻断甲基化过程，从而逆转异常的基因压制。临床上，该类药物已在 <strong>上皮样肉瘤</strong>、<strong>滤泡性淋巴瘤</strong> 及具有 BAF 复合物突变的实体瘤（如滑膜肉瘤）中取得突破性进展。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox" style="width: 320px; margin: 0 0 35px 25px; float: right; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">EZH2 抑制剂 · 档案</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Epigenetic Therapy Profile</div>
        </div>
        
        <div style="padding: 20px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
            <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 15px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                
            </div>
            <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">PRC2 拮抗剂 / 甲基转移酶抑制剂</div>
        </div>

        <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">药物类别</th>
                <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">小分子靶向药 (SAM 竞争性)</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">首个获批药物</th>
                <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">他泽司他 (Tazemetostat)</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">分子靶点</th>
                <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">EZH2 (PRC2 复合物)</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">作用底物</th>
                <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">组蛋白 H3K27</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">研发公司</th>
                <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">Epizyme (已被 Ipsen 收购) 等</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">临床状态</th>
                <td style="padding: 8px 12px; color: #c2410c;">多项适应症已上市/在研</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：纠正表观遗传失衡</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        EZH2 抑制剂通过干扰 <strong>PRC2</strong> 复合物的催化活性，恢复染色质的开放性，主要通过以下两种逻辑实现抗肿瘤作用：
    </p>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>合成致死 (Synthetic Lethality)：</strong> 在 <em>SMARCB1 (INI1)</em> 缺失或 <em>ARID1A</em> 突变的肿瘤中，BAF 复合物的功能丧失导致无法有效拮抗 PRC2。这使得此类肿瘤对 EZH2 的抑制极其敏感。抑制 EZH2 可解除对抑癌基因（如 <em>p16INK4A</em>）的过度压制，诱导细胞周期阻滞。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>纠正功能增益突变：</strong> 在生发中心 B 细胞淋巴瘤中，EZH2 常发生 <em>Y641</em> 等位点的活化突变，导致 $H3K27me3$ 水平异常升高。抑制剂可直接降低甲基化水平，诱导淋巴瘤细胞分化或凋亡。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>重塑肿瘤免疫微环境：</strong> EZH2 抑制可上调肿瘤细胞表面的 <strong>MHC-I</strong> 类分子和趋化因子的表达，增强 T 细胞的浸润和识别能力。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：代表性药物与适应症</h2>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 22%;">通用名</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">获批/在研适应症</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床价值与共识 (2025)</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">他泽司他 (Tazemetostat)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">上皮样肉瘤 (SMARCB1缺失型)、复发/难治性滤泡性淋巴瘤</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">首个获 FDA 批准的 EZH2 抑制剂。对于无化疗选择的肉瘤患者具有标志性意义。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">Valemetostat (DS-3201)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">成人 T 细胞白血病/淋巴瘤 (ATL/L)、外周 T 细胞淋巴瘤</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">双重抑制 EZH1/2。在日本已获批用于 ATL，显示出强效的血液肿瘤控制力。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">SHR2554 / GSK2816126</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">外周 T 细胞淋巴瘤、前列腺癌、滑膜肉瘤</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">国产/进口在研药物。探索在实体瘤中的联合免疫或化疗方案。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：精准选择与耐药应对</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>分子筛查：</strong> 治疗前应进行 <strong>SMARCB1 (INI1)</strong> 表达的免疫组化检测或 EZH2 突变检测，这是确保药物有效性的先决条件。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>联合用药：</strong>
            <br>1. <strong>+ 免疫检查点抑制剂 (ICI)：</strong> EZH2 抑制可诱导肿瘤“变热”，增加 PD-1/L1 疗效。
            <br>2. <strong>+ 激素疗法：</strong> 在前列腺癌和乳腺癌中，EZH2 与激素受体共调控，联用可延缓耐药。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>耐药机制：</strong> 长期使用可能产生 EZH2 催化域的二次突变或激活旁路途径。开发二代 EZH1/2 双重抑制剂或 PROTAC 降解剂是当前的主要应对策略。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
    <ul style="padding-left: 15px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>H3K27me3：</strong> EZH2 产生的表观遗传压制标志。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>SMARCB1 (INI1) 缺失：</strong> 使用 EZH2 抑制剂的经典分子指征。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>PRC2 复合物：</strong> EZH2 所在的蛋白质功能家族。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>表观遗传协同疗法：</strong> EZH2 抑制剂与 HDAC 抑制剂的联合探索。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Gounder M, et al. (2020).</strong> <em>Tazemetostat in patients with advanced epithelioid sarcoma with loss of INI1/SMARCB1: an open-label, phase 2 basket study.</em> <strong>The Lancet Oncology</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：该研究直接促成了他泽司他的 FDA 获批，确立了“亚基缺失-酶抑制”这一精准医疗范式在肉瘤中的应用。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Knutson SK, et al. (2013).</strong> <em>Durable antitumour activity in a SMANCB1-deficient model of rhabdoid tumour with novel EZH2 inhibitor EPZ-6438.</em> <strong>PNAS</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：早期关键研究，验证了 EZH2 抑制剂对 BAF 缺陷型肿瘤的合成致死效应。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0;">
            [3] <strong>Maruyama D, et al. (2023).</strong> <em>Valemetostat tosylate for relapsed or refractory adult T-cell leukemia/lymphoma.</em> <strong>Blood</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：展示了双重抑制 EZH1/2 在难治性血液肿瘤中的卓越疗效，拓宽了该类药物的治疗谱。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">EZH2抑制剂 · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center;">
            [[他泽司他]] • [[PRC2复合物]] • [[SMARCB1缺失]] • [[H3K27三甲基化]] • [[上皮样肉瘤]] • [[合成致死]] • [[表观遗传治疗]] • [[BAF复合物拮抗]]
        </div>
    </div>

</div>