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<div style="padding: 0 2%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff;">

<div style="margin-bottom: 20px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; padding-bottom: 15px;">
    <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155;">
        <strong>免疫排除型</strong>（Immune-Excluded Phenotype）是[[肿瘤免疫表型]]中的三大核心类别之一。其显著特征是[[浸润淋巴细胞]]（TILs），尤其是 $CD8^+$ T 细胞，虽然能够迁移至肿瘤组织，但被物理或化学屏障阻隔在[[肿瘤实质]]之外。这些免疫细胞大量积聚在周围的[[间质]]（Stroma）中，无法与肿瘤细胞发生直接接触，从而导致机体抗肿瘤应答受阻。该表型与 $TGF\text{-}\beta$ 诱导的[[基质纤维化]]及异常的血管架构密切相关。
    </p>
</div>

<div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 360px; margin: 0 auto 30px auto; border: 1px solid #cbd5e1; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 10px 25px rgba(0,0,0,0.08); overflow: hidden;">
    
    <div style="padding: 18px 15px; color: #ffffff; background: linear-gradient(135deg, #1e3a8a 0%, #3b82f6 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
        <div style="font-size: 1.25em; font-weight: bold; letter-spacing: 1px;">免疫排除型 · 屏障景观</div>
        <div style="font-size: 0.75em; opacity: 0.8; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Immune-Excluded Phenotype (点击展开)</div>
    </div>
    
    <div class="mw-collapsible-content">
        <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
            <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 6px rgba(0,0,0,0.02);">
                [[文件:Immune_Excluded_Microenvironment_Diagram.png|180px|免疫排除型肿瘤组织浸润模式]]
            </div>
            <div style="font-size: 0.85em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">淋巴细胞被隔离在间质纤维层外</div>
        </div>

        <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.95em;">
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 12px 18px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 600; width: 35%; background-color: #fcfdfe;">空间分布</th>
                <td style="padding: 12px 18px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e293b;">间质积聚 (Stromal)</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 12px 18px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 600; background-color: #fcfdfe;">驱动分子</th>
                <td style="padding: 12px 18px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e293b;">$TGF\text{-}\beta$ / 胶原蛋白</td>
            </tr>
            <tr>
                <th style="text-align: left; padding: 12px 18px; color: #64748b; font-weight: 600; background-color: #fcfdfe;">主要挑战</th>
                <td style="padding: 12px 18px; color: #1e293b; font-weight: bold;">原发性免疫耐药</td>
            </tr>
        </table>
    </div>
</div>

<h2 style="background: linear-gradient(to right, #1e3a8a, #ffffff); color: #ffffff; padding: 8px 15px; border-radius: 4px; font-size: 1.2em; margin-top: 35px;">典型免疫排除型肿瘤</h2>

<p style="margin: 15px 0;">
    免疫排除型在具有显著[[促纤维增生]]（Desmoplasia）特征的实体瘤中极为常见。以下为具有代表性的癌种：
</p>
<ul style="padding-left: 20px; color: #475569;">
    <li style="margin-bottom: 10px;"><strong>[[胰腺导管腺癌]]（PDAC）：</strong> 以致密的间质成分著称，成纤维细胞产生的[[胞外基质]]（ECM）形成了极强的物理压力，使 $CD8^+$ T 细胞难以进入肿瘤实质。</li>
    <li style="margin-bottom: 10px;"><strong>[[膀胱癌]]（尿路上皮癌）：</strong> 是研究 $TGF\text{-}\beta$ 介导免疫排除最经典的模型，该亚型患者通常对 $PD\text{-}1$ 抑制剂响应较差。</li>
    <li style="margin-bottom: 10px;"><strong>[[结直肠癌]]（MSS/pMMR型）：</strong> 与高度浸润的 MSI-H 型不同，MSS 型结直肠癌常表现为免疫排除或荒漠状态。</li>
    <li style="margin-bottom: 10px;"><strong>[[三阴性乳腺癌]]（部分）：</strong> 某些具有高度基质化特征的亚型，免疫细胞常被排挤在肿瘤巢的边缘。</li>
</ul>

<h2 style="background: linear-gradient(to right, #1e3a8a, #ffffff); color: #ffffff; padding: 8px 15px; border-radius: 4px; font-size: 1.2em; margin-top: 35px;">分子与物理调控机制</h2>
<p style="margin: 15px 0;">
    免疫排除型的形成涉及复杂的多维度调控：
</p>
<ul style="padding-left: 20px; color: #475569;">
    <li style="margin-bottom: 10px;"><strong>$TGF\text{-}\beta$ 信号通路：</strong> 作为关键的生化驱动因子，诱导[[肿瘤相关成纤维细胞]]（CAFs）活化，促进胶原纤维平行排列，使 T 细胞只能沿间质“滑动”而无法渗入。</li>
    <li style="margin-bottom: 10px;"><strong>趋化因子空间梯度：</strong> 间质中可能存在趋化因子的“陷阱”（如通过 $CXCL12$ 结合蛋白），导致淋巴细胞无法响应实质内的引诱信号。</li>
    <li style="margin-bottom: 10px;"><strong>血管异常与缺氧：</strong> 紊乱的血管系统限制了淋巴细胞的脱落与归巢，而局部[[缺氧]]和[[乳酸]]积聚进一步削弱了 T 细胞的浸润动力。</li>
</ul>

<div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 650px;">
    <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1px solid #e2e8f0; font-size: 0.95em; text-align: left;">
        <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #1e3a8a;">
            <th style="padding: 15px; border: 1px solid #e2e8f0; color: #1e3a8a; width: 35%;">表型对比</th>
            <th style="padding: 15px; border: 1px solid #e2e8f0; color: #1e3a8a;">免疫排除型 (Excluded)</th>
        </tr>
        <tr>
            <td style="padding: 12px; border: 1px solid #e2e8f0; background: #fcfdfe; font-weight: bold;">$CD8^+$ T 细胞定位</td>
            <td style="padding: 12px; border: 1px solid #e2e8f0;">限制在肿瘤间质/基质区 (Stroma)</td>
        </tr>
        <tr>
            <td style="padding: 12px; border: 1px solid #e2e8f0; background: #fcfdfe; font-weight: bold;">治疗对策</td>
            <td style="padding: 12px; border: 1px solid #e2e8f0;">$PD\text{-}1$ 抑制剂 + $TGF\text{-}\beta$ 阻断或基质调节</td>
        </tr>
    </table>
</div>

<h2 style="background: linear-gradient(to right, #1e3a8a, #ffffff); color: #ffffff; padding: 8px 15px; border-radius: 4px; font-size: 1.2em; margin-top: 35px;">经典参考文献与学术点评</h2>
<div style="margin-top: 15px; border-top: 2px solid #f1f5f9; padding-top: 15px;">
    <div style="margin-bottom: 20px;">
        <p style="font-size: 0.9em; color: #1e293b; font-weight: bold; margin-bottom: 5px;">[1] Mariathasan S, et al. "TGF-$\beta$ attenuates tumour response to PD-L1 blockade by contributing to exclusion of T cells." <em>Nature</em>. 2018.</p>
        <p style="font-size: 0.85em; color: #64748b; background: #f8fafc; padding: 10px; border-radius: 6px; border-left: 4px solid #3b82f6;">
            <strong>点评：</strong>该研究深入揭示了在膀胱癌临床队列中，$TGF\text{-}\beta$ 信号通路的活跃与 $CD8^+$ T 细胞的空间排除密切相关，并论证了联合阻断该通路可增强免疫治疗响应。
        </p>
    </div>
    
    <div style="margin-bottom: 20px;">
        <p style="font-size: 0.9em; color: #1e293b; font-weight: bold; margin-bottom: 5px;">[2] Salmon H, et al. "Matrix architecture defines the capacity of cytotoxic T cells to infiltrate tumors." <em>Journal of Clinical Investigation</em>. 2012.</p>
        <p style="font-size: 0.85em; color: #64748b; background: #f8fafc; padding: 10px; border-radius: 6px; border-left: 4px solid #3b82f6;">
            <strong>点评：</strong>通过动态成像技术证实了肿瘤间质胶原纤维的排列方向决定了 T 细胞的迁移能力，为“物理排除”提供了直观的形态学证据。
        </p>
    </div>

    <div style="margin-bottom: 20px;">
        <p style="font-size: 0.9em; color: #1e293b; font-weight: bold; margin-bottom: 5px;">[3] Chen DS, Mellman I. "Elements of cancer immunity and the cancer-immune set point." <em>Nature</em>. 2017.</p>
        <p style="font-size: 0.85em; color: #64748b; background: #f8fafc; padding: 10px; border-radius: 6px; border-left: 4px solid #3b82f6;">
            <strong>点评：</strong>系统化定义了肿瘤免疫的三种状态（炎症、排除、荒漠），并提出了根据不同表型定制联合治疗方案的宏大构想。
        </p>
    </div>
</div>

<div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #1e3a8a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.9em;">
    <div style="background-color: #1e3a8a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 12px;">免疫排除型导航</div>
    <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2; text-align: center;">
        [[炎症型]] • [[免疫荒漠型]] • [[间质重塑]] • [[TGF-beta]] • [[胰腺癌]]
    </div>
</div>

</div>