查看“HRS-4642”的源代码

<div style="padding: 0 3.5%; line-height: 1.8; color: #334155; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif;">

'''HRS-4642''' 是一款由中国[[恒瑞医药]]自主研发的强效、高选择性 '''$KRAS^{G12D}$''' 小分子抑制剂。作为国内首个、全球前列进入确证性 III 期临床阶段的 $KRAS^{G12D}$ 靶向药物，HRS-4642 通过非共价结合机制，打破了胰腺癌等实体瘤中该靶点长期“不可成药”的困境。在 2025 年 ESMO 年会上披露的数据显示，其联合化疗在一线治疗晚期胰腺癌中展现了突破性的客观缓解率。

<div class="medical-infobox" style="float: right; width: 300px; margin: 0 0 20px 20px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 10px; background-color: #ffffff; overflow: hidden; box-shadow: 0 2px 10px rgba(0,0,0,0.03);">
{| style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse;"
|+ style="font-size: 1.15em; font-weight: bold; padding: 15px; color: #1e3a8a; background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #3b82f6; text-align: center;" | HRS-4642 <br><span style="font-size: 0.75em; font-weight: normal; color: #64748b;">(Hengrui Medicine)</span>
|-
| colspan="2" style="padding: 35px; text-align: center; background-color: #ffffff;" |
<div style="width: 65px; height: 65px; margin: 0 auto; background: #eff6ff; border: 1px solid #dbeafe; border-radius: 18px; display: flex; align-items: center; justify-content: center;">
    <span style="color: #3b82f6; font-size: 1.4em; font-weight: bold;">R&D</span>
</div>
<div style="font-size: 0.8em; color: #94a3b8; margin-top: 12px; font-weight: 500;">$KRAS^{G12D}$ 抑制剂 • 中国原研</div>
|-
! style="text-align: left; padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 600; width: 40%;" | 药物类型
| style="padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e293b;" | 非共价小分子抑制剂
|-
! style="text-align: left; padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 600;" | 研发阶段
| style="padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #b91c1c; font-weight: bold;" | 临床 III 期
|-
! style="text-align: left; padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 600;" | 给药途径
| style="padding: 10px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e293b;" | 静脉注射 (IV)
|-
! style="text-align: left; padding: 10px 15px; color: #64748b; font-weight: 600;" | 注册号
| style="padding: 10px 15px; color: #3b82f6; font-weight: bold;" | CTR20254212
|}
</div>

== 研发背景与全球地位 ==

在 $KRAS^{G12D}$ 靶点开发早期，全球竞赛聚焦于突破其“无共价结合位点”的生化局限。
* **差异化领先**：相较于美国 Mirati 公司的 [[MRTX1133]]（受限于口服生物利用度），恒瑞医药通过分子优化，采用**静脉注射**剂型确保了稳定的血药浓度，在临床确证性研究进度上实现了全球领先。
* **临床里程碑**：2025 年 10 月，HRS-4642 针对一线晚期[[胰腺癌]]的 III 期临床研究（CTR20254212）正式启动，标志着该原研药进入上市前的最后攻坚阶段。

== 作用机制 ==

[Image of HRS-4642 molecular binding mechanism with KRAS G12D protein]

HRS-4642 是一种高度精准的**非共价**（Non-covalent）抑制剂：
* **高亲和力结合**：利用分子构象精准嵌入 $KRAS^{G12D}$ 蛋白的 Switch II 口袋，解离常数 $K_d$ 达 $0.083\,\text{nM}$。
* **信号阻断**：通过将蛋白锁定在非活性的 GDP 结合状态，强效阻断下游 **[[MAPK/ERK]]** 信号通路的异常激活，从而诱导肿瘤细胞凋亡。

== 临床获益数据 (ESMO 2025) ==

在 2025 年欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 年会上披露的 Ib/II 期研究结果显示，HRS-4642 联合 AG 方案（[[吉西他滨]] + 白蛋白[[紫杉醇]]）在携带 $KRAS^{G12D}$ 突变的晚期胰腺癌中表现优异：

<table style="width: 92%; margin: 25px auto; border-collapse: collapse; border: 1px solid #e2e8f0; font-size: 0.9em; text-align: left;">
<tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #3b82f6;">
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #e2e8f0; width: 30%; color: #1e3a8a;">临床评估指标</th>
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #e2e8f0; color: #1e3a8a;">HRS-4642 + 化疗方案结果</th>
</tr>
<tr>
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; background: #fbfcfd; font-weight: bold;">客观缓解率 (ORR)</td>
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c; font-weight: bold;">63.3% <small>(历史标准疗法仅约 23%)</small></td>
</tr>
<tr>
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; background: #fbfcfd; font-weight: bold;">疾病控制率 (DCR)</td>
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0;">93.3%</td>
</tr>
<tr>
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; background: #fbfcfd; font-weight: bold;">6个月 PFS 率</td>
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0;">89.3%</td>
</tr>
</table>

== 生物治疗的层次化关联 ==

HRS-4642 的出现为胰腺癌的**[[多模态生物治疗]]**提供了核心支柱：
# **靶向先行**：作为一线靶向方案，通过快速降低肿瘤负荷，为后续干预创造条件。
# **免疫协同**：研究正探索其与 PD-1 抑制剂的联用，以期改善胰腺癌的“冷肿瘤”微环境。
# **疫苗与细胞疗法**：在 $KRAS^{G12D}$ 抑制剂的基础上，未来有望联合针对该突变的**[[多肽疫苗]]**或 **[[TCR-T]]** 细胞治疗，通过多靶点联合攻击实现长期获益。

== 正在进行的确证性研究 ==

<table style="width: 88%; margin: 25px auto; border-collapse: collapse; border: 1px solid #e2e8f0; font-size: 0.88em; text-align: left;">
<tr style="background-color: #f1f5f9; border-bottom: 2px solid #64748b;">
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; width: 20%; text-align: center;">试验编号</th>
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0;">CTR20254212 (Phase III)</th>
</tr>
<tr>
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; text-align: center; font-weight: bold;">入组人群</td>
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0;">未接受系统治疗的 $KRAS^{G12D}$ 突变晚期胰腺癌。</td>
</tr>
<tr>
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; text-align: center; font-weight: bold;">主要终点</td>
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0;">无进展生存期 (PFS) 及 总生存期 (OS)。</td>
</tr>
<tr>
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; text-align: center; font-weight: bold;">目标规模</td>
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0;">计划入组约 588 例患者。</td>
</tr>
</table>

== 智慧医疗决策支持 ==

在 **[[医疗AI系统]]** 中，HRS-4642 的最新 ESMO 数据已被集成至决策引擎。系统通过识别患者的 $KRAS^{G12D}$ 突变状态及体能评分，自动联动 `yixue.com` 知识库，实时匹配最新的临床试验招募信息，并辅助临床科学家动态评估其与**多肽疫苗**及**细胞治疗**的联合用药风险。

== 参考文献 ==
<div style="font-size: 0.9em; line-height: 1.8; border-top: 1px solid #e2e8f0; padding-top: 15px;">
* [1] **Wang L, et al.** "HRS-4642 combined with chemotherapy in KRAS G12D-mutated advanced pancreatic ductal adenocarcinoma: A Phase Ib/II study." *ESMO 2025 Oral Presentation*.
* [2] **刘晓宇, 等.** "靶向KRAS G12D突变的小分子抑制剂研究进展." *药学学报*. 2023.
* [3] **新浪财经.** "恒瑞医药HRS-4642注射液启动III期临床." 2025-10-24.
</div>

<div style="clear: both; margin-top: 35px; border: 1px solid #a2a9b1; background-color: #f8f9fa; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.88em;">
<div style="background-color: #f1f5f9; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; border-bottom: 1px solid #a2a9b1; color: #1e3a8a;">HRS-4642 与 $KRAS^{G12D}$ 诊疗导航</div>
{| style="width: 100%; background: transparent; border-spacing: 0;"
|-
! style="width: 25%; padding: 10px; background-color: #ffffff; text-align: right; border-bottom: 1px solid #fff; border-right: 1px solid #fff;" | 药物核心
| style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[非共价抑制剂]] • [[静脉注射型]] • [[恒瑞医药]]
|-
! style="padding: