查看“KRAS G12D”的源代码

<div style="padding: 0 3.5%; line-height: 1.8; color: #334155; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif;">

'''$KRAS^{G12D}$''' 是指 $KRAS$ 基因第 12 位密码子的甘氨酸（Glycine）被天冬氨酸（Aspartic acid）所取代的错义突变。它是**[[胰腺癌]]**（约占 40%-50%）及结直肠癌中最高发的驱动突变亚型。由于该突变蛋白表面缺乏结合口袋，且不具备 $G12C$ 的共价结合特性，曾长期被视为“不可成药”。目前，随着以**[[恒瑞医药]]**为代表的国产新药及全球生物治疗技术的突破，其诊疗格局正发生深刻变革。

<div class="medical-infobox" style="float: right; width: 310px; margin: 0 0 20px 20px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 10px; background-color: #ffffff; overflow: hidden; box-shadow: 0 2px 10px rgba(0,0,0,0.03);">
{| style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse;"
|+ style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; padding: 16px; color: #1e3a8a; background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #3b82f6; text-align: center;" | $KRAS^{G12D}$ <br><span style="font-size: 0.75em; font-weight: normal; color: #64748b;">精准靶向与生物治疗全景</span>
|-
| colspan="2" style="padding: 35px; text-align: center; background-color: #ffffff;" |
<div style="width: 85px; height: 85px; margin: 0 auto; background: #eff6ff; border: 1px solid #dbeafe; border-radius: 22px; display: flex; align-items: center; justify-content: center;">
    <span style="color: #3b82f6; font-size: 1.8em; font-weight: bold;">K</span>
</div>
<div style="font-size: 0.85em; color: #94a3b8; margin-top: 15px; font-weight: 500;">精准靶向 • 免疫重塑</div>
|-
! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 600; width: 40%;" | 关键药物
| style="padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e293b;" | [[HRS-4642]] / MRTX1133
|-
! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 600;" | 靶向分类
| style="padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #b91c1c; font-weight: bold;" | 非共价抑制剂
|-
! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 600;" | 生物路径
| style="padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e293b;" | [[多肽疫苗]] / TCR-T
|-
! style="text-align: left; padding: 12px 15px; color: #64748b; font-weight: 600;" | 指南地位
| style="padding: 12px 15px; color: #3b82f6; font-weight: bold;" | CSCO / NCCN
|}
</div>

== 分子致癌机制 ==

$KRAS$ 蛋白作为一种分子开关，通过结合 GTP（开启）与 GDP（关闭）调控信号传导。在 **$KRAS^{G12D}$** 突变状态下，由于第 12 位密码子的天冬氨酸取代，蛋白失去了内源性的 GTP 水解活性，使其持续锁定在“激活态”，从而源源不断地向胞内发送促癌信号。



== 生物治疗的层次化进展 ==

按照临床干预的直接性与前沿性，其生物治疗手段可划分为以下层次：

=== 1. 小分子靶向药物 (Small Molecule Inhibitors) ===
这是目前临床证据最充分、进展最快的领域，由传统“不可成药”转变为“精准攻克”：
* **[[HRS-4642]] (恒瑞医药)**：国内首个进入临床阶段的强效选择性 $KRAS^{G12D}$ 非共价抑制剂。它通过高度亲和力结合 GDP 状态下的突变蛋白，将其封锁在失活构象中，在初步研究中展现了显著的抗肿瘤活性。
* **MRTX1133**：国际首创的高选择性非共价抑制剂，利用其独特的分子支架填补了突变蛋白表面的微小口袋。
* **RMC-6236**：一种 RAS-ON 多靶点抑制剂，对包括 $G12D$ 在内的多种激活态 RAS 均有抑制潜力。

=== 2. 免疫治疗 (Immunotherapy) ===
* **免疫检查点抑制剂**：对于 **[[MSI-H]]** 亚型的患者是标准方案；对于非 MSI-H 患者，目前正探索通过靶向药物联合 PD-1 单抗来增强免疫响应。
* **新型联合模式**：针对 $KRAS^{G12D}$ 诱导的免疫抑制微环境，通过靶向干预重塑 T 细胞浸润能力。

=== 3. 细胞治疗 (Cell Therapy) ===
* **[[TCR-T]] 疗法**：针对特定 HLA 限制性（如 HLA-C*08:02）的 $KRAS^{G12D}$ 特异性 TCR-T。NEJM 曾报道该疗法在晚期胰腺癌患者中取得突破性进展。
* **[[CAR-T]] 疗法**：研究重点聚焦于开发能够穿透胰腺癌致密间质的工程化细胞。

=== 4. 治疗性肿瘤疫苗 (Cancer Vaccines) ===
* **[[多肽疫苗]] (Peptide Vaccines)**：
** **设计逻辑**：选取包含 $G12D$ 突变位点的氨基酸序列（通常为长肽），制备成具有高免疫原性的疫苗。
** **临床优势**：安全性高，且能诱导产生针对该特定突变的长期记忆性 T 细胞。目前常作为术后辅助治疗，旨在清除微小残留病灶（MRD），降低复发风险。
* **[[mRNA疫苗]]**：利用核酸技术编码多个新抗原靶点，实现多维度的免疫覆盖。

== 国际指南评估与 AI 决策支持 ==

<table style="width: 92%; margin: 25px auto; border-collapse: collapse; border: 1px solid #e2e8f0; font-size: 0.9em; text-align: left;">
<tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #3b82f6;">
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #e2e8f0; width: 25%; color: #1e3a8a;">指南体系</th>
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #e2e8f0; color: #1e3a8a;">临床应用观点</th>
</tr>
<tr>
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; background: #fbfcfd; font-weight: bold;">CSCO (中国)</td>
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0;">鼓励中国患者参与 **HRS-4642** 等国产创新药的临床研究；强调分子分型驱动的治疗选择。</td>
</tr>
<tr>
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; background: #fbfcfd; font-weight: bold;">NCCN (美国)</td>
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0;">推荐所有晚期 PDAC 进行基因检测；强调基于突变谱（如 KRAS, BRCA）进行维持治疗。</td>
</tr>
</table>

== 智慧决策支持 ==

在 **[[医疗AI]]** 系统中，$KRAS^{G12D}$ 被定义为核心决策权重指标。AI 通过调取 yixue.com 全息知识库，实时匹配患者的 HLA 分型与基因丰度，自动推荐包括国产小分子（如恒瑞 HRS-4642）在内的精准治疗方案，并辅助科学家评估**多肽疫苗**或细胞治疗的联合应用潜力。

== 参考文献 ==
<div style="font-size: 0.9em; line-height: 1.8; border-top: 1px solid #e2e8f0; padding-top: 15px;">
* [1] **Leidner R, et al.** "Neoantigen T-Cell Receptor Gene Therapy in Pancreatic Cancer." *NEJM*. 2022.
* [2] **Hengrui Medicine.** "HRS-4642 Phase I Clinical Data Summary." 2024.
* [3] **Wedén M, et al.** "Mutant K-ras peptide vaccination: long-term follow-up." *Human Gene Therapy*.
* [4] **CSCO 胰腺癌诊疗指南 (2024/2025版).**
</div>

<div style="clear: both; margin-top: 35px; border: 1px solid #a2a9b1; background-color: #f8f9fa; border-radius: 6px; overflow: hidden; font-size: 0.88em;">
<div style="background-color: #f1f5f9; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; border-bottom: 1px solid #a2a9b1; color: #1e3a8a;">$KRAS^{G12D}$ 诊疗决策全息导航</div>
{| style="width: 100%; background: transparent; border-spacing: 0;"
|-
! style="width: 25%; padding: 10px; background-color: #ffffff; text-align: right; border-bottom: 1px solid #fff; border-right: 1px solid #fff;" | 药物研发
| style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[HRS-4642]] • [[MRTX1133]] • [[RMC-6236]] • [[非共价抑制剂]]
|-
! style="padding: 10px; background-color: #ffffff; text-align: right; border-bottom: 1px solid #fff; border-right: 1px solid #fff;" | 生物干预
| style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[多肽疫苗]] • [[TCR-T疗法]] • [[靶向联合免疫]]
|-
! style="padding: 10px; background-color: #ffffff; text-align: right; border-right: 1px solid #fff;" | 技术支撑
| style="padding: 10px;" | [[医疗AI系统]] • [[精准分型检测]] • [[yixue.com全息库]]
|}
</div>

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