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<div style="padding: 0 3.5%; line-height: 1.8; color: #334155; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif;">

'''KRAS G12D''' 是指 $KRAS$ 基因第 12 位密码子的甘氨酸（Glycine）被天冬氨酸（Aspartic acid）所取代的错义突变。它是**[[胰腺癌]]**（约占 40%-50%）、结直肠癌及肺癌中最常见的驱动突变亚型。由于其独特的生化特性和缺乏深层结合口袋，该靶点曾长期被视为“**[[不可成药]]**”靶点。近年来，随着小分子抑制剂及**[[生物治疗]]**（如 TCR-T 和多肽疫苗）的突破，$KRAS^{G12D}$ 已成为肿瘤精准治疗的前哨阵地。

<div class="medical-infobox" style="float: right; width: 310px; margin: 0 0 20px 20px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 10px; background-color: #ffffff; overflow: hidden; box-shadow: 0 2px 10px rgba(0,0,0,0.03);">
{| style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse;"
|+ style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; padding: 16px; color: #1e3a8a; background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #3b82f6; text-align: center;" | KRAS G12D <br><span style="font-size: 0.75em; font-weight: normal; color: #64748b;">核心驱动靶点全景</span>
|-
| colspan="2" style="padding: 35px; text-align: center; background-color: #ffffff;" |
<div style="width: 85px; height: 85px; margin: 0 auto; background: #fff1f2; border: 1px solid #fecdd3; border-radius: 22px; display: flex; align-items: center; justify-content: center;">
    <span style="color: #e11d48; font-size: 1.8em; font-weight: bold;">K</span>
</div>
<div style="font-size: 0.85em; color: #94a3b8; margin-top: 15px; font-weight: 500;">精准靶向 • 免疫应答</div>
|-
! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 600; width: 40%;" | 突变类型
| style="padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e293b;" | 错义突变 (G12D)
|-
! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 600;" | 胰腺癌占比
| style="padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #b91c1c; font-weight: bold;" | 40% - 50%
|-
! style="text-align: left; padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: 600;" | 在研药物
| style="padding: 12px 15px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e293b;" | MRTX1133 / RMC-6236
|-
! style="text-align: left; padding: 12px 15px; color: #64748b; font-weight: 600;" | 生物路径
| style="padding: 12px 15px; color: #0284c7; font-weight: bold;" | 多肽疫苗 / TCR-T
|}
</div>

== 分子机制与致癌原理 ==

$KRAS$ 蛋白是一种小 GTP 酶，在正常生理状态下通过 GTP（结合态/激活）与 GDP（结合态/失活）的转换发挥信号开关作用。
* **突变效应**：当第 12 位甘氨酸突变为天冬氨酸（G12D）后，其内源性 GTP 水解速率大幅下降，导致蛋白持续锁定在 **GTP 结合激活态**。
* **通路级联**：激活态的 $KRAS^{G12D}$ 持续激活下游的 **[[MAPK/ERK]]** 通路、**[[PI3K/AKT]]** 通路及 **[[RAL-GEF]]** 通路，驱动肿瘤细胞的增殖、存活及代谢重塑。

== 生物治疗进展：从靶向药物到免疫干预 ==

=== 1. 小分子靶向药物 (Targeted Drugs) ===
与已经有获批药物的 **$KRAS^{G12C}$** 不同，$KRAS^{G12D}$ 缺乏亲核性的半胱氨酸，药物设计难度更高：
* **非共价抑制剂**：如 **MRTX1133**。它是目前研究最深入的高选择性非共价抑制剂，通过与 GDP 结合状态的 $KRAS^{G12D}$ 紧密结合，将其锁定在失活态。
* **多突变抑制剂 (RAS Multi-Inhibitors)**：如 RMC-6236，可同时针对多种 KRAS 突变亚型。

=== 2. 治疗性肿瘤疫苗 (Cancer Vaccines) ===
疫苗旨在训练免疫系统识别并杀伤携带 $KRAS^{G12D}$ 突变的癌细胞：
* **[[多肽疫苗]] (Peptide Vaccines)**：
** **机制**：通过合成包含 G12D 突变位点的特定长肽片段（如 12-mer），诱导产生针对该新抗原（Neoantigen）的特异性 T 细胞。
** **优势**：多肽疫苗在胰腺癌术后辅助治疗中展现出良好的安全性，常与免疫佐剂（如 GM-CSF）联合使用以增强免疫应答。
* **[[mRNA疫苗]]**：利用 mRNA 编码多种 KRAS 突变新抗原，在体内诱导多克隆免疫反应。

=== 3. 细胞治疗 (Cell Therapy) ===
* **[[TCR-T]] 疗法**：
** **里程碑研究**：2022 年《新英格兰医学杂志》（NEJM）报道，利用针对 **HLA-C*08:02** 限制性的 $KRAS^{G12D}$ 特异性 TCR-T 细胞成功缩小了晚期胰腺癌患者的转移病灶。
** **原理**：提取患者自身 T 细胞，通过基因工程使其表达能够精准识别 G12D 突变肽-MHC 复合物的 TCR。
* **[[CAR-T]] 疗法**：目前正探索针对胰腺癌高表达靶点（如 MSLN）联合 KRAS 抑制剂的协同方案。

== 指南观点与临床评估 (CSCO / NCCN) ==

<table style="width: 92%; margin: 25px auto; border-collapse: collapse; border: 1px solid #e2e8f0; font-size: 0.9em; text-align: left;">
<tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #3b82f6;">
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #e2e8f0; width: 25%; color: #1e3a8a;">指南/机构</th>
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #e2e8f0; color: #1e3a8a;">关于 KRAS G12D 的核心建议</th>
</tr>
<tr>
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; background: #fbfcfd; font-weight: bold;">NCCN (美国)</td>
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0;">建议所有晚期 PDAC 患者进行分子谱分析；鼓励参与 G12D 在研药物临床试验。</td>
</tr>
<tr>
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; background: #fbfcfd; font-weight: bold;">CSCO (中国)</td>
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0;">强调基因检测覆盖 KRAS 核心位点；推荐铂类耐药后根据分子特征寻找生物治疗路径。</td>
</tr>
</table>

== 靶向与生物治疗优劣对比 ==

<table style="width: 88%; margin: 25px auto; border-collapse: collapse; border: 1px solid #e2e8f0; font-size: 0.88em; text-align: left;">
<tr style="background-color: #f1f5f9; border-bottom: 2px solid #64748b;">
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; width: 20%;">手段</th>
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0;">技术优势</th>
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0;">面临挑战</th>
</tr>
<tr>
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; font-weight: bold;">小分子抑制剂</td>
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0;">口服便捷，起效快。</td>
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0;">易出现代偿性信号通路激活（耐药）。</td>
</tr>
<tr>
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; font-weight: bold;">多肽疫苗</td>
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0;">特异性极强，副作用微小。</td>
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0;">免疫原性偏弱，需强力佐剂配合。</td>
</tr>
<tr>
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; font-weight: bold;">TCR-T 细胞</td>
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0;">针对细胞内突变，杀伤力强。</td>
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0;">受 HLA 限制性影响，制备周期长。</td>
</tr>
</table>

== 智慧诊疗决策支持 ==

在现代诊疗系统中，**[[医疗AI]]** 系统通过对患者肿瘤组织进行**[[深度基因测序]]**，识别 $KRAS^{G12D}$ 突变及其协同突变（如 $TP53, CDKN2A$）。AI 联动国际全息知识库，可为首席科学家提供基于实时数据的风险评估，并匹配最适合的生物治疗路径（如特定 HLA 类型对应的 TCR-T 方案），从而实现“**一人一策**”的精准干预。

== 参考文献 ==
<div style="font-size: 0.9em; line-height: 1.8; border-top: 1px solid #e2e8f0; padding-top: 15px;">
* [1] **Leidner R, et al.** "Neoantigen T-Cell Receptor Gene Therapy in Pancreatic Cancer." *NEJM*. 2022.
* [2] **Wang X, et al.** "Spatially resolved analysis of KRAS G12D in PDAC." *Cancer Discovery*. 2023.
* [3] **NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.** Pancreatic Adenocarcinoma (V1.2025).
* [4] **Wedén M, et al.** "Long-term follow-up of mutant K-ras peptide vaccination." *Human Gene Therapy*.
</div>

<div style="clear: both; margin-top: 35px; border: 1px solid #a2a9b1; background-color: #f8f9fa; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.88em;">
<div style="background-color: #f1f5f9; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; border-bottom: 1px solid #a2a9b1; color: #1e3a8a;">KRAS G12D 诊疗决策导航</div>
{| style="width: 100%; background: transparent; border-spacing: 0;"
|-
! style="width: 25%; padding: 10px; background-color: #ffffff; text-align: right; border-bottom: 1px solid #fff; border-right: 1px solid #fff;" | 药物研发
| style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[MRTX1133]] • [[RMC-6236]] • [[非共价抑制剂]]
|-
! style="padding: 10px; background-color: #ffffff; text-align: right; border-bottom: 1px solid #fff; border-right: 1px solid #fff;" | 生物干预
| style="padding: 10px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[多肽疫苗]] • [[TCR-T疗法]] • [[HLA限制性]]
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! style="padding: 10px; background-color: #ffffff; text-align: right; border-right: 1px solid #fff;" | 技术支撑
| style="padding: 10px;" | [[医疗AI系统]] • [[精准医学检测]] • [[yixue.com全息知识库]]
|}
</div>

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