查看“TRUCKs”的源代码

<div class="medical-infobox" style="font-size: 0.85em;">
{| style="width: 100%; background: none; border-spacing: 0;"
|+ style="font-size: 1.35em; font-weight: bold; margin-bottom: 10px; color: #1a202c;" | TRUCKs (第四代 CAR-T)
|-
| colspan="2" | 
<div class="infobox-image-wrapper" style="padding: 25px; background-color: #f8fafc; border: 1px solid #f1f5f9; border-radius: 12px; text-align: center;">

<div style="font-size: 0.85em; color: #94a3b8; margin-top: 10px; font-weight: normal;">TRUCKs 基因电路设计：抗原识别驱动的载荷原位释放</div>
</div>
|-
! style="text-align: left; padding: 6px 0; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: normal;" | 全称
| style="padding: 6px 0; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; font-weight: 600; text-align: right;" | T cells Redirected for Universal Cytokine Killing
|-
! style="text-align: left; padding: 6px 0; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: normal;" | 核心概念
| style="padding: 6px 0; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; text-align: right;" | 装甲型 CAR / 第四代 CAR-T
|-
! style="text-align: left; padding: 6px 0; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #64748b; font-weight: normal;" | 典型载荷
| style="padding: 6px 0; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; text-align: right;" | [[IL-12]], [[IL-18]], [[IL-15]], [[CCL19]]
|-
! style="text-align: left; padding: 6px 0; color: #64748b; font-weight: normal;" | 解决痛点
| style="padding: 6px 0; text-align: right;" | [[实体瘤]]微环境抑制与抗原逃逸
|}
</div>

'''TRUCKs'''（T cells Redirected for Universal Cytokine Killing），通称为**第四代 CAR-T 细胞**或**装甲型 CAR-T**。其核心设计是在传统的第二代 CAR 结构（含有共刺激域如 4-1BB 或 CD28）基础上，通过遗传工程增加了一个受控的转基因表达盒。当 CAR 与靶抗原结合触发 T 细胞活化时，通过活化 T 细胞核因子（NFAT）等转录激活机制，诱导特定的载荷（Payload，如细胞因子、趋化因子或单克隆抗体）在肿瘤局部原位释放。



这种“装甲”设计的初衷是解决 CAR-T 在实体瘤治疗中的多重障碍。通过释放载荷，TRUCKs 能够：1. 重塑抑制性的[[TME|肿瘤微环境]]；2. 募集并激活宿主内源性免疫细胞（如 NK 细胞、单核细胞）；3. 通过“旁路杀伤效应”（Bystander Effect）清除不表达 CAR 靶抗原的肿瘤细胞，从而克服抗原异质性导致的免疫逃逸。

<div style="text-align: center; margin: 30px 0; padding: 15px; background: #fdfdfd; border-top: 1px solid #eee; border-bottom: 1px solid #eee;">
    <span style="font-family: 'Times New Roman', serif; font-size: 1.1em; font-weight: bold; color: #2563eb;">CAR 介导的靶肿瘤精确识别</span>
    <span style="margin: 0 15px; color: #94a3b8; font-size: 1.4em;">→</span>
    <span style="font-family: 'Times New Roman', serif; font-size: 1.1em; color: #d93025; font-weight: bold;">局部转基因载荷 (Payload) 诱导分泌</span>
    <span style="margin: 0 15px; color: #94a3b8; font-size: 1.4em;">→</span>
    <span style="font-family: 'Times New Roman', serif; font-size: 1.2em; font-weight: bold; color: #059669;">募集内源免疫并重塑“热”肿瘤</span>
</div>

<div style="overflow-x: auto; width: 90%; margin: 25px auto;">
{| class="wikitable" style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: none; box-shadow: 0 4px 15px rgba(0,0,0,0.08); font-size: 0.95em; background-color: #fff;"
|+ style="font-weight: bold; font-size: 1.1em; margin-bottom: 12px; color: #2c3e50; text-align: center;" | TRUCKs 技术优势与临床应用特征评估
|- style="background-color: #eaeff5; color: #2c3e50; border-bottom: 2px solid #dce4ec;"
! style="text-align: left; padding: 12px 15px; width: 22%;" | 评估维度
! style="text-align: left; padding: 12px 15px;" | 临床客观表现与技术特征
|- style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"
| style="text-align: left; padding: 12px 15px; font-weight: 600; color: #546e7a; background-color: #fcfdfe;" | TME 重塑能力
| style="text-align: left; padding: 12px 15px; color: #374151; line-height: 1.6;" | **极强**。TRUCKs 分泌的 [[IL-12]] 或 [[IL-18]] 能够直接逆转肿瘤微环境中的代谢抑制，促进 M2 型巨噬细胞向 M1 型极化，并诱导内源性 [[CTL]] 的浸润。
|- style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"
| style="text-align: left; padding: 12px 15px; font-weight: 600; color: #546e7a; background-color: #fcfdfe;" | 克服异质性
| style="text-align: left; padding: 12px 15px; color: #374151; line-height: 1.6;" | **核心优势**。通过“旁路杀伤”，TRUCKs 诱发的局部炎症反应能够使周围未被 CAR 识别的癌细胞同样受到天然免疫系统的攻击，有效预防了因单靶点丢失导致的复发。
|- style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"
| style="text-align: left; padding: 12px 15px; font-weight: 600; color: #546e7a; background-color: #fcfdfe;" | 安全性考量
| style="text-align: left; padding: 12px 15px; color: #374151; line-height: 1.6;" | **风险点**。载荷（如 IL-12）若在体循环中过量积累，会引发严重的全身性炎症反应。2025 年的前沿策略是采用“逻辑开关”（如 SynNotch）或自杀基因系统，确保载荷释放严格限制在肿瘤病灶内。
|- style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"
| style="text-align: left; padding: 12px 15px; font-weight: 600; color: #546e7a; background-color: #fcfdfe;" | 代谢稳态维持
| style="text-align: left; padding: 12px 15px; color: #374151; line-height: 1.6;" | **进阶方向**。通过分泌 IL-15 或 IL-21，TRUCKs 能够自我维持记忆性 T 细胞表型，减少在实体瘤长期缺氧、低糖环境下的耗竭，显著提升治疗的持续响应时间。
|}
</div>



== 关键关联概念 ==
* **[[装甲型CAR]]**：TRUCKs 的通用称呼。
* **[[TME]]**：TRUCKs 的主要战场，其载荷设计的初衷即为攻克此环境。
* **[[旁路杀伤]] (Bystander Effect)**：TRUCKs 区别于前三代 CAR 的核心功能特征。
* **[[SynNotch]]**：用于控制 TRUCKs 载荷释放精度的逻辑门技术。

== 1. 胶质母细胞瘤 (GBM) 进展 ==
GBM 的主要挑战在于其极高的抗原异质性和血脑屏障。
* **双靶点 + 装甲策略**：2025 年 ASCO 公布的 EGFRvIII/IL13Rα2 双靶点研究（Bagley et al.）显示，62% 的复发 GBM 患者在给药后观察到肿瘤缩小。
* **IL-12 装甲型**：利用 NFAT 驱动的 IL-12 释放技术，在克服肿瘤局部由小胶质细胞介导的抑制作用方面表现卓越。研究观测到 T 细胞在脑脊液中可维持存活长达 1 年以上，突破了常规细胞疗法在脑部存续时间短的瓶颈。

== 2. 胰腺癌 (PC) 进展 ==
胰腺癌以致密的间质成分和极差的血液灌注著称。
* **Satri-cel (CT041) 辅助治疗**：针对 Claudin 18.2 靶点的 CAR-T 在 2025 年辅助治疗临床试验中取得了 83.3% 的九个月无病生存率（DFS）。
* **代谢与募集**：通过联合分泌 IL-7/CCL19（7x19 策略），胰腺癌模型中的 T 细胞浸润显著增强。临床数据支持这种“装甲”能够诱导原本处于荒漠状态的病灶发生 T 细胞富集。



== 参考文献 ==
* [1] Chmielewski M, Abken H. TRUCKs: the fourth generation of CAR T cells ready to strategy the tumor microenvironment. Expert Opinion on Biological Therapy. 2015;15(8):1145-1154. (TRUCKs 概念奠基文献)
* [2] Avanzi RB, et al. IL-18-secreting CAR T cells eradicate systemic lymphoma and solid tumors resistant to conventional CAR T cells. Science Translational Medicine. 2018;10(424). (关于 IL-18 载荷的深度研究)
* [3] Rafiq S, et al. Engineering strategies to overcome the immunosuppressive tumor microenvironment. Nature Reviews Clinical Oncology. 2020;17(3):147-167. (针对实体瘤 TME 的 TRUCKs 设计策略综述)
* [4] Adachi K, et al. IL-7 and CCL19 expression in CAR-T cells improves immune cell infiltration and antitumor activity in solid tumors. Nature Biotechnology. 2018;36(4):346-351. (7x19 装甲型技术研究)
* [5] NCCN Guidelines Version 1.2025: Management of Next-Generation Cellular Immunotherapy. (前沿细胞治疗管理规范)

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<div style="clear: both; margin-top: 40px; border: 1px solid #a2a9b1; background-color: #f8f9fa; border-radius: 4px; overflow: hidden;">
<div style="background-color: #dee2e6; text-align: center; font-weight: bold; padding: 6px; border-bottom: 1px solid #a2a9b1; color: #374151;">过继性细胞免疫治疗 (ACT) 技术代际导航</div>
{| style="width: 100%; background: transparent; border-spacing: 0; font-size: 0.85em;"
|-
! style="width: 15%; padding: 8px; background-color: #f1f5f9; text-align: right; border-bottom: 1px solid #fff;" | 技术迭代
| style="padding: 8px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[第一代CAR]] (仅CD3ζ) • [[第二代CAR]] (4-1BB/CD28) • [[第三代CAR]] (多共刺激) • [[TRUCKs]] (第四代)
|-
! style="text-align: left; width: 15%; padding: 8px; background-color: #f1f5f9; text-align: right; border-bottom: 1px solid #fff;" | 载荷设计
| style="padding: 8px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[IL-12]] • [[IL-18]] • [[IL-7]] • [[CCL19]] • [[scFv抗体]] • [[肝素酶]]
|-
! style="text-align: left; width: 15%; padding: 8px; background-color: #f1f5f9; text-align: right;" | 临床场景
| style="padding: 8px;" | [[实体瘤穿透]] • [[抗原逃逸应对]] • [[TME重塑]] • [[热肿瘤转化]] • [[联合用药决策]]
|}
</div>

[[Category:细胞治疗]] [[Category:肿瘤学]] [[Category:合成生物学]] [[Category:实体瘤]]