查看“KRAS G12”的源代码

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">
{| style="width: 100%; background: none; font-size: 0.9em; border-spacing: 0;"
|+ style="font-size: 1.25em; font-weight: bold; margin-bottom: 12px; color: #2c3e50;" | KRAS G12 突变热点
|-
| colspan="2" style="text-align: center; padding: 25px;" | <div style="background-color: #f9fafb; border: 1px solid #f3f4f6; border-radius: 8px; padding: 20px;">

</div>
<div style="font-size: 0.8em; color: #9ca3af; margin-top: 10px;">KRAS 第 12 号密码子 P-loop 结构示意</div>
|-
! style="text-align: left; padding: 10px 0; border-bottom: 1px solid #f3f4f6; color: #4b5563;" | 突变位置
| style="padding: 10px 0; border-bottom: 1px solid #f3f4f6; font-weight: 600;" | 12 号密码子 (G12)
|-
! style="text-align: left; padding: 10px 0; border-bottom: 1px solid #f3f4f6; color: #4b5563;" | 正常氨基酸
| style="padding: 10px 0; border-bottom: 1px solid #f3f4f6;" | 甘氨酸 (Glycine)
|-
! style="text-align: left; padding: 10px 0; border-bottom: 1px solid #f3f4f6; color: #4b5563;" | 突变率
| style="padding: 10px 0; border-bottom: 1px solid #f3f4f6;" | > 80% (KRAS总突变)
|-
! style="text-align: left; padding: 10px 0; color: #4b5563;" | 生化性质
| style="padding: 10px 0;" | 阻碍 GTP 水解，持续激活
|}
</div>

'''KRAS G12''' 是人类癌症中最常见的致癌突变簇，发生在 KRAS 蛋白的第 12 号密码子上。该位点处于磷酸盐结合环（P-loop）区域，是调节 KRAS “分子开关”状态的核心关键。

在正常状态下，第 12 位的甘氨酸赋予了蛋白结构的灵活性；当发生突变时，替换后的氨基酸侧链会干扰 GTP 酶激活蛋白（GAP）的催化作用，导致 GTP 无法正常水解为 GDP，使 KRAS 蛋白锁死在激活态，持续发放增殖信号<ref>Prior IA, et al. A Comprehensive Survey of Ras Mutations in Cancer. Cancer Research. 2012.</ref>。

== 分子机制与通路 ==
G12 位点的突变通过锁定激活构象，导致多条下游信号通路级联激活：

<div style="text-align: center; margin: 30px 0; padding: 15px; background: #fdfdfd; border-top: 1px solid #eee; border-bottom: 1px solid #eee;">
    <span style="font-family: 'Times New Roman', serif; font-size: 1.25em; font-weight: bold; color: #d93025;">KRAS<sup>G12-Mutant</sup></span>
    <span style="margin: 0 15px; color: #3b82f6; font-size: 1.4em;">→</span>
    <span style="font-family: 'Times New Roman', serif; font-size: 1.2em; font-style: italic;">RAF / MEK / ERK</span>
    <span style="margin: 0 10px; color: #999;">&</span>
    <span style="font-family: 'Times New Roman', serif; font-size: 1.2em; font-style: italic;">PI3K / AKT / mTOR</span>
</div>

== 亚型流行病学分布 ==
不同氨基酸替换对应的癌种分布具有显著差异，这为精准医疗提供了依据。

<center>
{| class="wikitable" style="width: 65%; text-align: center; margin: 20px 0; font-size: 0.95em; box-shadow: 0 2px 4px rgba(0,0,0,0.05);"
|+ KRAS G12 常见突变亚型分布
|-
! style="background: #f8f9fa;" | 亚型
! style="background: #f8f9fa;" | 氨基酸改变
! style="background: #f8f9fa;" | 优势癌种
|-
| '''[[KRAS G12D]]''' || 天冬氨酸 || 胰腺癌 (PDAC)、结直肠癌 (CRC)
|-
| '''[[KRAS G12C]]''' || 半胱氨酸 || 非小细胞肺癌 (NSCLC)
|-
| '''[[KRAS G12V]]''' || 缬氨酸 || 胰腺癌、结直肠癌
|-
| '''[[KRAS G12R]]''' || 精氨酸 || 胰腺癌 (特定亚型)
|}
</center>

== 治疗策略进展 ==
KRAS G12 已从传统的“不可成药”靶点转变为精准医疗的热点领域：
* '''靶向药物'''：[[KRAS G12C]] 抑制剂已获批上市；针对 [[KRAS G12D]] 的非共价抑制剂正在临床开发中。
* '''免疫与细胞疗法'''：针对 G12V/D 等新抗原的 '''TCR-T''' 以及 mRNA 治疗性疫苗，是目前 SinoCellGene 等细胞技术公司攻克实体瘤的核心路径<ref>Moore AR, et al. RAS-targeted therapies: is the undruggable drugged? Nature Reviews Drug Discovery. 2020.</ref>。

== 参考文献 ==
{{reflist}}

<div style="clear: both; margin-top: 40px; border: 1px solid #a2a9b1; background-color: #f8f9fa; border-radius: 4px; overflow: hidden;">
<div style="background-color: #dee2e6; text-align: center; font-weight: bold; padding: 6px; border-bottom: 1px solid #a2a9b1; color: #374151;">KRAS G12 突变簇相关导航</div>
{| style="width: 100%; background: transparent; border-spacing: 0; font-size: 0.9em;"
|-
! style="width: 15%; padding: 8px; background-color: #f1f5f9; text-align: right; border-bottom: 1px solid #fff;" | 主要亚型
| style="padding: 8px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[KRAS G12C]] • [[KRAS G12D]] • [[KRAS G12V]] • [[KRAS G12R]]
|-
! style="width: 15%; padding: 8px; background-color: #f1f5f9; text-align: right; border-bottom: 1px solid #fff;" | 治疗前沿
| style="padding: 8px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[索托拉西布]] • [[阿达格拉西布]] • [[MRTX1133]] • [[TCR-T]]
|-
! style="width: 15%; padding: 8px; background-color: #f1f5f9; text-align: right;" | 优势癌种
| style="padding: 8px;" | [[胰腺导管腺癌]] • [[非小细胞肺癌]] • [[结直肠癌]]
|}
</div>

[[Category:人类基因]]
[[Category:肿瘤学]]
[[Category:KRAS突变体]]