查看“KRAS G12”的源代码

<div style="float: right; width: 280px; margin: 0 0 20px 20px; border: 1px solid #d1d5db; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; padding: 15px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.08);">
{| style="width: 100%; background: none; font-size: 0.9em; border-spacing: 0;"
|+ style="font-size: 1.25em; font-weight: bold; margin-bottom: 12px; color: #2c3e50;" | KRAS G12 突变热点
|-
| colspan="2" style="text-align: center; padding: 25px;" | <div style="background-color: #f9fafb; border: 1px solid #f3f4f6; border-radius: 8px; padding: 20px;">

</div>
<div style="font-size: 0.8em; color: #9ca3af; margin-top: 10px;">KRAS 第 12 号密码子 P-loop 结构示意</div>
|-
! style="text-align: left; padding: 10px 0; border-bottom: 1px solid #f3f4f6; color: #4b5563;" | 突变位置
| style="padding: 10px 0; border-bottom: 1px solid #f3f4f6; font-weight: 600;" | 12 号密码子 (G12)
|-
! style="text-align: left; padding: 10px 0; border-bottom: 1px solid #f3f4f6; color: #4b5563;" | 正常氨基酸
| style="padding: 10px 0; border-bottom: 1px solid #f3f4f6;" | 甘氨酸 (Glycine)
|-
! style="text-align: left; padding: 10px 0; border-bottom: 1px solid #f3f4f6; color: #4b5563;" | 突变发生率
| style="padding: 10px 0; border-bottom: 1px solid #f3f4f6;" | > 80% (在所有 KRAS 突变中)
|-
! style="text-align: left; padding: 10px 0; color: #4b5563;" | 生化性质
| style="padding: 10px 0;" | 阻碍 GTP 水解，持续激活
|}
</div>

'''KRAS G12''' 是人类癌症中最常见的致癌突变簇。它发生在 KRAS 蛋白的第 12 号密码子上，该位置处于蛋白质的 **P-loop**（磷酸盐结合环）区域。在正常生理条件下，第 12 位的甘氨酸允许蛋白质在激活态（GTP 结合）和失活态（GDP 结合）之间灵活转换。当该位点发生突变时，会产生空间位阻，阻止 GTP 酶激活蛋白 (GAP) 的进入，从而导致 GTP 水解受阻，使 KRAS 长期处于激活状态并发放致癌信号<ref>Prior IA, et al. A Comprehensive Survey of Ras Mutations in Cancer. Cancer Research. 2012.</ref>。

== 分子机制 ==
G12 位点的突变通过改变 Switch I 和 Switch II 区域的构象，严重干扰了 RAS 循环的关闭过程。



<div style="text-align: center; margin: 30px 0; padding: 15px; background: #fdfdfd; border-top: 1px solid #eee; border-bottom: 1px solid #eee;">
    <span style="font-family: 'Times New Roman', serif; font-size: 1.2em; font-weight: bold; color: #d93025;">KRAS<sup>G12-Mutant</sup></span>
    <span style="margin: 0 15px; color: #3b82f6; font-size: 1.4em;">→</span>
    <span style="font-family: 'Times New Roman', serif; font-size: 1.2em; font-style: italic;">RAF/MEK/ERK</span>
    <span style="margin: 0 10px; color: #999;">&</span>
    <span style="font-family: 'Times New Roman', serif; font-size: 1.2em; font-style: italic;">PI3K/AKT/mTOR</span>
</div>



== 主要亚型流行病学 ==
KRAS G12 位点的突变具有显著的癌种特异性，不同氨基酸替换对应的流行程度各异。

<center>
{| class="wikitable" style="width: 65%; text-align: center; margin: 20px 0; font-size: 0.9em; box-shadow: 0 2px 4px rgba(0,0,0,0.05);" |+ KRAS G12 常见突变亚型分布
|-
! style="background: #f8f9fa;" | 亚型
! style="background: #f8f9fa;" | 氨基酸改变
! style="background: #f8f9fa;" | 优势癌种
|-
| '''[[KRAS G12D]]''' || 天冬氨酸 || 胰腺癌 (PDAC)、结直肠癌 (CRC)
|-
| '''[[KRAS G12C]]''' || 半胱氨酸 || 非小细胞肺癌 (NSCLC)
|-
| '''[[KRAS G12V]]''' || 缬氨酸 || 胰腺癌、结直肠癌
|-
| '''[[KRAS G12R]]''' || 精氨酸 || 胰腺癌 (特定亚型)
|}
</center>

== 治疗策略进展 ==
历史上 KRAS G12 被认为“不可成药”，但近年的靶向疗法取得了突破：
* '''共价抑制剂'''：针对 [[KRAS G12C]] 的抑制剂（如索托拉西布）已上市。
* '''非共价抑制剂'''：针对 [[KRAS G12D]] 的小分子抑制剂正在进行临床试验。
* '''多靶点抑制剂'''：研发中的“泛 KRAS”抑制剂旨在同时阻断多种 G12 变体。
* '''免疫/细胞疗法'''：针对 G12V/D 的 '''TCR-T''' 及新抗原疫苗是目前 SinoCellGene 等细胞技术公司研究的前沿方向<ref>Moore AR, et al. RAS-targeted therapies: is the undruggable drugged? Nature Reviews Drug Discovery. 2020.</ref>。

== 参考文献 ==
{{reflist}}

<div style="clear: both; margin-top: 40px; border: 1px solid #a2a9b1; background-color: #f8f9fa; border-radius: 4px; overflow: hidden;">
<div style="background-color: #dee2e6; text-align: center; font-weight: bold; padding: 6px; border-bottom: 1px solid #a2a9b1; color: #374151;">KRAS G12 突变簇与精准医疗</div>
{| style="width: 100%; background: transparent; border-spacing: 0; font-size: 0.9em;"
|-
! style="width: 15%; padding: 8px; background-color: #f1f5f9; text-align: right; border-bottom: 1px solid #fff;" | 主要亚型
| style="padding: 8px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[KRAS G12C]] • [[KRAS G12D]] • [[KRAS G12V]] • [[KRAS G12R]] • [[KRAS G12A]] • [[KRAS G12S]]
|-
! style="width: 15%; padding: 8px; background-color: #f1f5f9; text-align: right; border-bottom: 1px solid #fff;" | 相关通路
| style="padding: 8px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[MAPK通路]] • [[PI3K通路]] • [[RAL通路]]
|-
! style="width: 15%; padding: 8px; background-color: #f1f5f9; text-align: right;" | 治疗前沿
| style="padding: 8px;" | [[索托拉西布]] • [[阿达格拉西布]] • [[MRTX1133]] • [[泛KRAS抑制剂]] • [[TCR-T]]
|}
</div>

[[Category:人类基因]]
[[Category:肿瘤学]]
[[Category:KRAS突变体]]