查看“KRAS G12D”的源代码

<div style="float: right; width: 280px; margin: 0 0 20px 20px; border: 1px solid #d1d5db; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; padding: 15px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.08);">
{| style="width: 100%; background: none; font-size: 0.9em; border-spacing: 0;"
|+ style="font-size: 1.25em; font-weight: bold; margin-bottom: 12px; color: #2c3e50;" | KRAS G12D 突变体
|-
| colspan="2" style="text-align: center; padding: 25px;" | <div style="background-color: #f9fafb; border: 1px solid #f3f4f6; border-radius: 8px; padding: 20px;">

</div>
<div style="font-size: 0.8em; color: #9ca3af; margin-top: 10px;">KRAS G12D 突变蛋白三维结构</div>
|-
! style="text-align: left; padding: 10px 0; border-bottom: 1px solid #f3f4f6; color: #4b5563;" | 突变类型
| style="padding: 10px 0; border-bottom: 1px solid #f3f4f6; font-weight: 600;" | 错义突变 (G12D)
|-
! style="text-align: left; padding: 10px 0; border-bottom: 1px solid #f3f4f6; color: #4b5563;" | 氨基酸改变
| style="padding: 10px 0; border-bottom: 1px solid #f3f4f6;" | 甘氨酸 → 天冬氨酸
|-
! style="text-align: left; padding: 10px 0; border-bottom: 1px solid #f3f4f6; color: #4b5563;" | 核心流行率
| style="padding: 10px 0; border-bottom: 1px solid #f3f4f6;" | 胰腺癌 (~40%)
|-
! style="text-align: left; padding: 10px 0; color: #4b5563;" | 研发重点
| style="padding: 10px 0;" | 非共价抑制剂 / DAC
|}
</div>

'''KRAS G12D''' 是 KRAS 基因中最常见的致癌突变形式之一。它是指 KRAS 蛋白第 12 位的甘氨酸（Glycine）被天冬氨酸（Aspartic acid）所取代。与已成药的 G12C 突变不同，G12D 缺乏可供共价结合的半胱氨酸残基，因此其药物研发难度更大，被公认为“最难攻克的 KRAS 突变体”<ref>Simanshu DK, et al. RAS Effector Interactions, the Nucleus of Signaling. Cell. 2017.</ref>。

== 生物学特征 ==
G12D 突变导致 KRAS 蛋白与 GTP 的结合能力增强，并抑制了 GTP 的水解过程，使蛋白长期处于激活状态，从而持续激活下游致癌信号通路：



<div style="text-align: center; margin: 30px 0; padding: 15px; background: #fdfdfd; border-top: 1px solid #eee; border-bottom: 1px solid #eee;">
    <span style="font-family: 'Times New Roman', serif; font-size: 1.25em; font-weight: bold; color: #d93025;">KRAS<sup>G12D</sup> (Active)</span>
    <span style="margin: 0 15px; color: #3b82f6; font-size: 1.4em;">→</span>
    <span style="font-family: 'Times New Roman', serif; font-size: 1.2em; font-style: italic;">PI3K/AKT</span>
    <span style="margin: 0 10px; color: #999;">&</span>
    <span style="font-family: 'Times New Roman', serif; font-size: 1.2em; font-style: italic;">RAF/MEK/ERK</span>
</div>

== 临床分布 ==
KRAS G12D 在多种实体瘤中具有极高的发生率，特别是在被称为“癌中之王”的胰腺癌中。

<center>
{| class="wikitable" style="width: 65%; text-align: center; margin: 20px 0; font-size: 0.9em; box-shadow: 0 2px 4px rgba(0,0,0,0.05);" |+ KRAS G12D 在主要癌症中的流行率
|-
! style="background: #f8f9fa;" | 癌症类型
! style="background: #f8f9fa;" | G12D 突变频率
|-
| '''胰腺导管腺癌 (PDAC)''' || ~41%
|-
| '''结直肠癌 (CRC)''' || ~12%
|-
| '''非小细胞肺癌 (NSCLC)''' || ~4%
|}
</center>

== 药物研发进展 ==
由于 G12D 突变体带有负电荷的天冬氨酸且缺乏半胱氨酸，研发者转而探索**非共价变构抑制剂**以及**降解剂 (PROTAC/DAC)**。
* '''MRTX1133'''：由 Mirati (BMS) 开发，是目前进展最快的非共价、高选择性 G12D 抑制剂<ref>Wang X, et al. Discovery of MRTX1133, a Selective and Potent Inhibitior of KRAS G12D. Journal of Medicinal Chemistry. 2022.</ref>。
* '''恒瑞医药 / 百济神州''' 等国内药企亦在该靶点布局多款在研药物。



== 参考文献 ==
{{reflist}}

<div style="clear: both; margin-top: 40px; border: 1px solid #a2a9b1; background-color: #f8f9fa; border-radius: 4px; overflow: hidden;">
<div style="background-color: #dee2e6; text-align: center; font-weight: bold; padding: 6px; border-bottom: 1px solid #a2a9b1; color: #374151;">KRAS 变体与相关通路导航</div>
{| style="width: 100%; background: transparent; border-spacing: 0; font-size: 0.9em;"
|-
! style="width: 15%; padding: 8px; background-color: #f1f5f9; text-align: right; border-bottom: 1px solid #fff;" | 主要突变位点
| style="padding: 8px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[KRAS G12C]] • [[KRAS G12D]] • [[KRAS G12V]] • [[KRAS G13D]] • [[KRAS Q61H]]
|-
! style="width: 15%; padding: 8px; background-color: #f1f5f9; text-align: right; border-bottom: 1px solid #fff;" | 治疗手段
| style="padding: 8px; border-bottom: 1px solid #fff;" | [[共价抑制剂]] • [[非共价抑制剂]] • [[PROTAC]] • [[肿瘤疫苗]] (mRNA/DC)
|-
! style="width: 15%; padding: 8px; background-color: #f1f5f9; text-align: right;" | 协同靶点
| style="padding: 8px;" | [[SOS1]] • [[SHP2]] • [[EGFR]] • [[PD-1|免疫检查点]]
|}
</div>

[[Category:人类基因]]
[[Category:肿瘤学]]
[[Category:KRAS突变体]]