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1. 简介 (Introduction)

HRS-4642 是由中国恒瑞医药（Jiangsu HengRui Medicine Co., Ltd.）自主研发的一款强效、高选择性的 KRAS G12D 抑制剂。它是国内首个、全球范围内较早进入临床试验阶段的针对 KRAS G12D 突变的靶向药物。

2. 研发背景与意义 (Background)

靶点：KRAS 是实体瘤中最常见的突变基因之一。其中，KRAS G12D 突变是 KRAS 突变中最常见的亚型，广泛存在于胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌中。

突破：长期以来，KRAS G12D 被认为是“不可成药”的靶点。HRS-4642 的出现填补了该领域的临床空白，旨在解决传统疗法对该突变类型疗效有限的问题。

3. 作用机制 (Mechanism of Action)

直接抑制：HRS-4642 能够特异性地、非共价地结合 KRAS G12D 突变蛋白，具有极高的亲和力（Kd = 0.083 nM）。

阻断通路：通过结合突变蛋白，抑制下游 MEK 和 ERK 蛋白的磷酸化，从而阻断癌细胞的增殖信号通路。

微环境重塑：研究表明，HRS-4642 能够重塑肿瘤免疫微环境，使其从“冷肿瘤”向有利于免疫攻击的“热肿瘤”转变（即趋向于免疫许可型）。

联合增效：临床前研究发现，HRS-4642 与蛋白酶体抑制剂（如卡非佐米）联用具有协同抗肿瘤作用。

4. 临床研究进展 (Clinical Trials)

HRS-4642 目前正处于多项 I/II 期临床试验阶段，主要代号包括 NCT05533463 等。

首秀数据 (ESMO 2023)：

在 2023 年欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 大会上，同济大学附属上海市肺科医院的周彩存教授口头汇报了 I 期临床研究数据。

受试群体：既往标准治疗失败的晚期 KRAS G12D 突变实体瘤患者（包括肺腺癌、结直肠癌等）。

安全性：药物耐受性良好，未观察到剂量限制性毒性 (DLT)。

初步疗效：在接受治疗的患者中观察到了部分缓解 (PR) 和病情稳定 (SD)，显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。

正在进行的探索：

除了单药治疗，目前已有研究探索 HRS-4642 联合化疗（如 AG 方案：吉西他滨+白蛋白紫杉醇）、联合 EGFR 抑制剂（如尼妥珠单抗）、联合免疫检查点抑制剂（如 Adebrelimab）在胰腺癌等难治性肿瘤中的应用。

5. 适应症 (Indications)

主要针对携带 KRAS G12D 突变的晚期实体瘤，重点包括：

胰腺导管腺癌 (PDAC)

非小细胞肺癌 (NSCLC)

结直肠癌 (CRC)

卵巢癌等其他实体瘤

参考文献 (References)

ESMO 2023 会议报告:

Zhou, C., et al. "Phase I study of HRS-4642 in patients with advanced solid tumors harboring KRAS G12D mutation." Annals of Oncology, 2023. (ESMO 2023 Proffered Paper Presentation).

注：这是全球范围内首个公布的 KRAS G12D 抑制剂临床数据。

学术期刊论文:

Wang, J., ..., Ren, S., et al. "Anti-tumor efficacy of HRS-4642 and its potential combination with proteasome inhibition in KRAS G12D-mutant cancer." Cancer Cell, 2024 Jun. DOI: 10.1016/j.ccell.2024.06.004.

注：该文章详细阐述了 HRS-4642 的临床前机制及其重塑肿瘤微环境的能力。

临床试验注册信息:

NCT05533463: Phase I Study of HRS-4642 in Patients With Advanced Solid Tumors Harboring KRAS G12D Mutation. (Source: ClinicalTrials.gov)

NCT07232875: A Phase III Clinical Trial of HRS-4642 in Combination With Chemotherapy vs Placebo in Combination With Chemotherapy as First-Line Therapy in Patients With Advanced or Metastatic Pancreatic Carcinoma Harboring KRAS G12D Gene Mutation.

企业官方公告:

恒瑞医药. "2023 ESMO优选口头报