Menkes病
Menkes病(Menkes’disease，MD)，又称卷发综合征，是一种罕见的先天性铜代谢异常疾病，其遗传方式为X连锁隐性遗传。典型Menkes病患儿出生时可正常，多在2-4个月开始出现严重的神经系统退化表现，且通常在3岁之前死亡。Menkes病于1962年由Menkes等首先报道[1]。
发病率
国外报道Menkes病的发病率约为1/5000-1/250000活产婴儿，日本学者在1993年到2003年对Menkes病的发病率研究显示其发病率为1/2800000活产婴儿，男婴的发病率为4.9/10000000[2]。
发病机制
ATP7A基因位于 Xq13.3，包含23个外显子，编码1500个氨基酸的ATP7A蛋白，该蛋白是一种膜功能蛋白，是铜离子进行跨膜转运的离子泵，主要表达在胎盘、胃肠道和血脑屏障，同时在视网膜色素上皮细胞和感觉神经性视网膜也有表达。
ATP7A基因突变导致Menkes病的确切机制尚未阐明，多数学者认为由于ATP7A基因突变导致的铜转运功能障碍和异常蛋白转运均可导致Menkes病。ATP7A基因突变导致ATP7A表达减少或功能降低甚至丧失，阻断了胃肠道粘膜细胞对铜的转运，从而使血浆和脑中铜含量降低以及铜在某些组织中反常蓄积（十二指肠、肾、脾、胰、骨骼肌、胎盘），导致了特异性的铜依赖酶，如多巴胺-β-羟化酶、赖氨酸氧化酶、酪氨酸酶、细胞色素C氧化酶、肽基甘氨酸-α-酰胺单氧化酶、超氧化物歧化酶及抗坏血酸氧化酶等活性降低甚至丧失，进而出现了一系列Menkes病的临床表现。近来研究认为ATP7A基因突变的产物蛋白存在截短和延长两种形式，其中截短形式的ATP7A存在于内质网，这部分ATP7A活性可能是导致轻型Menkes病和枕骨角综合征（occipital horn syndrome，OHS）的原因[2]。
遗传方式
Menkes病为X连锁隐性遗传病，男性发病，女性为携带者，1／3病例被确定为基因突变[3]。
临床表现
根据临床症状轻重不同本病可分为三型:(1) 经典型Menkes病;(2)轻型Menkes病;(3)极轻型Menkes病，又称枕角综合征( occipital horn syndrome)。其中经典型于婴儿期发病，3岁以内即死亡，少部分可生存至20岁以上[4]。
经典型
一般于婴儿期（多在 2-3 个月）起病 , 患儿在出生后几周内发育正常，2-3 个月时出现生长发育如抬头、坐、站等的消失或发育停滞、肌张力低、智力低下及癫痫发作等。
Menkes病的癫痫发作可分为三期：
①早期（平均年龄3个月），表现为局灶性阵挛发作；
②中期（平均年龄10个月），表现为顽固的婴儿痉挛；
③晚期（平均年龄25个月），表现为多灶性癫痫、强直性痉挛和肌阵挛。 此外还可有漏斗状胸、脐疝或腹股沟疝、颈项背部及躯干皮肤松垂、膀胱憩室炎、血管迂曲、动脉瘤、骨骼畸形等。 约 1/3 患儿有早产史、低出生体重及巨大头颅血肿史，新生儿期可有不稳定体温、低血糖等症状。
轻型
多在青少年期发病，也有成年早期发病者。 神经系统表现较轻，可见共济失调与不自主震颤。 癫痫一般出现的时间较晚。 智力正常或轻度的智力低下（IQ 在50-70）。可有自主神经功能失调的症状。Menkes病患者体征表现多样，主要包括以下几方面：
①典型的毛发改变，表现为发短、稀疏、粗糙与扭曲，以两侧的颞部及枕后部为著，常伴有色素脱失可呈白色、银色或灰色；
②异常面容表现为下腭宽厚、颊部下沉、双耳大、鼻扁平、高腭弓及牙萌出延迟等；
③可有皮肤白皙和松垂、胸部畸形、脐和/或腹股沟肿物脱出、关节运动过度等表现；
④其它还可见到注意力不集中、眼睑下垂、瞳孔对光反应差，肌张力低等。
枕骨角综合征
枕骨角综合征是ATP7A基因突变导致的另一临床表型，又称为X连锁遗传性皮肤松垂（X-linked cutis laxa）。多在青少年早期发病，以斜方肌、胸锁乳突肌和枕骨角连接处的楔形钙化结节为特征，临床上可触及或可通过颅骨X线照片观察到。临床上以结缔组织异常和骨骼改变为主，如明显的皮肤松垂、关节过度伸展、膀胱憩室炎、脐疝或腹股沟疝、血管迂曲，多发骨骼异常如沃姆氏骨、骨质疏松、骨膜增生等。智力正常或轻微低下，神经系统仅表现为家族性自主神经功能异常（慢性腹泻、体位性低血压）和轻微的认知功能缺陷[2]。
诊断
当Menkes病表现为双侧大量硬膜下积液时需要与儿童震荡综合征(shaken baby syndrome)相鉴别，两者都可以表现为生长受限、癫痫合并硬膜下积血和骨的改变，仔细的临床检查包括头发、皮肤的检查有助于正确诊断。当Menkes病表现为广泛性脑白质病变时则需与其他脑白质疾病鉴别，如疱疹脑炎、Leigh综合征、肾上腺脑白质发育不良等，结合详尽的病史、毛发的异常、实验室检查血清铜及铜蓝蛋白减低、MRI及MRA检查[1]。
临床诊断试验常有特征性结果，血清铜<11μmol／L，铜蓝蛋白<200 mg／L。但正常健康新生儿血铜及铜蓝蛋白浓度很低，通常的生物化学标志——低血清铜及血浆铜蓝蛋白浓度常不可靠。培养成纤维细胞铜排出是金标准，但需在进行化验前将皮肤活检组织细胞繁殖至少12周。目前新生儿和胎儿中血浆儿茶酚胺浓度异常及胎盘铜浓度(在MD增加)被认为是快速和可靠的MD在新生儿期早期生物化学诊断标的标志物。随着ATP7A基因突变位点的研究，已经可以通过PCR扩增基因测序的方法快速诊断MD，为症状前诊断及遗传咨询开辟了可靠的途径[3]。
治疗
MD的治疗方案应考虑到以下几点：必须越过肠道铜吸收阻滞；患者必须得到早期诊断和治疗；循环中的铜必须能进入大脑；铜在细胞内必须可被以铜作为辅助因子的酶所利用。注射铜治疗能克服胃肠道吸收障碍问题，满足了第一要求。症状前诊断已取得进展。组胺酸铜皮下注射越早开始治疗效果越好，可以早至胎儿期。通过注射每13获得正常浓度的血铜，部分功能性分子的铜结合部位可被饱和，部分铜的转运可进行[3]。
预后
典型患者多在3岁以内死亡，少部分可生存至20岁。由于正常的铜转运机制完全被阻滞，铜替代治疗不能缓解已有的神经系统症状，但铜转运ATP酶可能残留部分活性的患者，疗效好于预期[3]。