纤维蛋白溶解系统

纤维蛋白溶解系统(fibrinolytic system)，一组多结构的酶系统，能使血管内纤维蛋白降解，起溶解纤维蛋白凝块、使凝血活性局限于受损血管的周围，以及修复并维持血管通畅的作用，简称纤溶系统。包括循环系统中的酶原（纤溶酶原又名血浆素原）、激活剂、辅因子和抑制剂。凝血过程中产生纤维蛋白沉积的同时即有纤溶系统的活化。纤维蛋白是纤溶酶的蛋白溶解作用的底物。纤溶酶（血浆素）是一种丝氨酸蛋白酶，以酶原的形式存在于血浆中，被纤溶酶原激活剂所激活，成为具有活性的蛋白水解酶，起裂解纤维蛋白（原）和因子Ⅷ、Ⅴ 、Ⅱ的作用，能使血凝块液化并抑制凝血。血浆中有纤溶酶抑制剂，可中和纤溶酶与之结合成复合物而将其迅速清除，从而调节血浆中纤溶酶的水平。纤维蛋白溶解是机体的重要防御功能，可平衡止血机制，阻止持久性的血管闭塞。

纤溶酶原的激活途径

纤溶酶原由肝合成，存在于血液，尿和其他体液中，在血浆中较多，有与纤维蛋白原共同沉淀的特性，并粘附于纤维蛋白凝块，在纤维蛋白多聚体形成时渗入到纤维蛋白网中，纤溶酶原的激活有三种途径：①被凝血过程的接触激活系统内源性地激活。②被组织型纤溶酶原激活剂（TPA，由许多细胞及内皮细胞所产生）外源性地激活，均是生理激活途径。③外来性激活途径是指治疗性的使用溶栓剂。

内源性激活途径

所有参与的因子均以前体物形式存在于血浆中。当血浆与玻璃表面接触，使因子Ⅻ激活的同时即产生明显的纤溶活性。因此在凝血过程的开始，因子XⅡa的碎片就启动了纤溶活性。

在血栓形成的微环境中，血浆和内皮细胞分泌的纤溶酶原激活剂大量渗入血栓内，激活陷入血块中的纤溶酶原。纤溶酶溶解纤维蛋白凝块。陷入血块中的纤溶酶抑制剂，包括α₂-抗纤溶酶，可将过多的纤溶酶灭活。

外源性激活途径

激活物来自组织或血管内皮细胞。有组织型和尿激酶型两种纤溶酶原激活剂，二者均是丝氨酸蛋白酶，是纤溶酶原的直接激活物。尿激酶分子量为54000道尔顿，由肾细胞合成分泌到尿液中。用于血栓性疾病的溶栓治疗。此外，某些恶性细胞可分泌尿激酶型激活剂。组织型纤溶酶原激活剂，存在于许多组织和器官中。内皮细胞合成丰富的组织型纤溶酶原激活剂，可平衡止血机制。在许多物质（如血管扩张药、肾上腺素、血液瘀滞、蛋白C）刺激下，都可诱发内皮细胞释出TPA。蛋白C是一种依赖维生素K的蛋白，其活化和抗凝作用需要辅因子──血栓调理蛋白和凝血酶。凝血酶与存在于血管内皮细胞表面的血栓调理蛋白结合，使血浆中的蛋白C活化。活化的蛋白C(Ca)可使FⅤa和Ⅷa灭活;并且凝血酶与血栓调理蛋白结合后即失去促使纤维蛋白凝块形成的作用，故具抗凝作用。蛋白Ca也可刺激纤溶系使之活化，但这一作用的生理意义尚不明了。缓激肽(BK)，在凝血因子接触激活过程中由激肽原所产生，也可诱发内皮细胞释出TPA。组织型激活剂(TPA)，分子量为70000道尔顿，在人细胞培养液中释出高分子量和低分子量两种激活剂。TPA和纤维蛋白的结合力要大于尿激酶型，是溶栓治疗剂。

外来途径

为治疗目的输入的激活剂，如链激酶或尿激酶。

纤溶酶原的激活过程

纤溶酶原是血浆中纤溶系的主要酶原，在肝脏合成，半衰期二天，分子量为81000道尔顿。血浆浓度约200μg/ml，是一种单链的蛋白酶，其氨基末端有谷氨酸基团。并有5个襻状结构，称克林勒斯氏环，是与纤维蛋白赖氨酸基团的结合部位。这一结构使纤溶酶（原）分子能局限到纤维蛋白或α₂ -抗纤溶酶的特殊部位，保证了纤维蛋白的局部性溶解，限制纤溶酶从纤维蛋白沉积部位的扩散，并避免引起全身性的纤溶效果。

纤溶酶原各种激活剂（来自血浆、尿或组织）的活化过程相似。纤溶酶本身也可促使纤溶酶原的活化作用。

通过纤溶酶原氨基末端的赖氨酸—赖氨酸键的蛋白溶解性裂解，产生一个9000道尔顿的多肽片断（活化前多肽）和一个氨基末端带赖氨酸的纤溶酶原（降解式）。赖氨酸—赖氨酸键的裂解并不是纤溶酸原的唯一的裂解部位，目前已知有氨基末端带甲硫氨酸和带缬氨酸的降解式。裂解出活化前多肽后，使纤溶酶原的精氨酸—缬氨酸键对激活剂更敏感，进一步裂解，成为具有一条重链和一条轻链以二硫键相连的纤溶酶。其活性中心在轻键。形成后的纤溶酶可进一步活化纤溶酶原，使纤溶酶原对激活剂更敏感。

纤维蛋白溶解的调节因素

沉积在血块中的纤溶酶原的活化，及纤溶酶裂解纤维蛋白凝决，保证了血管受损后的正常止血和以后的血流通畅。正常情况下，纤溶只发生在血块形成的局部，一旦纤溶酶进入循环，很快被正常血浆中存在的抑制物快速中和。α₂ -抗纤溶酶是纤溶酶的快速抑制剂，在血浆中浓度约为 70μg/ml，分子量67000道尔顿。α₂-抗纤溶酶的基因传递缺陷将引起过度的纤溶，导致出血性疾病。α₂-抗纤溶酶和纤溶酶的中和过程分二步。抗纤溶酶氨基末端先与纤溶酶重链的纤维蛋白结合位点（第一克林勒斯氏环）形成1:1化学当量复合物，并在抗纤溶酶的甲硫氨酸—缬氨酸键与纤溶酶轻链的活性中心（丝氨酸S）之间形成酰基。然后，纤溶酶的活性部分将α₂-抗纤溶酶裂解下一个多肽片断，形成不可离解的复合物而被清除。正常血浆中的 α₂-抗纤溶酶足以中和生理情况下产生的纤溶酶的一倍半。纤溶酶的克林勒斯氏环具有易于和赖氨酸结合的特性，从而保证了纤溶酶和纤维蛋白赖氨酸基团的结合，有利于产生局限性的纤维蛋白溶解，避免了 α₂-抗纤溶酶的抑制作用。α₂-巨球蛋白是含有二硫键的二聚体，可以渗入到蛋白溶解酶(如纤溶酶)的分子中，使之迅速从血浆中被清除。

纤维蛋白的溶解过程

止血的最后一步是纤维蛋白的溶解，使血管再通。纤溶酶一旦形成，是一种比凝血酶作用更广泛的蛋白水解酶。它不仅水解精氨酸(Arg-X)，而且水解赖氨酸 (Lys-X)键。凝血酶只能从纤维蛋白原裂解四个精氨酸—甘氨酸键，而释出各 2个纤维蛋白肽A和B。纤溶酶水解纤维蛋白原的过程：从纤维蛋白原的二条α 链羧基端裂解下三个15000道尔顿的多肽（片断A、B和C），并从β链羧基端裂解下一系列小肽链(Bβ₁₅~₄₂)，产生X片断。β链氨基末端同时进行蛋白水解性降解，裂解出包含有纤维蛋白肽B的小肽链。纤溶酶进一步从X片断上裂解下片断D(含有一部分的α、β、γ链)， 形成片断Y。再将Y片断裂解成另一片断D和片断E。然后，从纤维蛋白E片断裂解下纤维蛋白肽A。由X，Y，D，E，β₁₅~₄₂和α链羧基端的多肽片断(A、 B、C)所组成的纤维蛋白原降解产物统称裂解产物 (FDP)。纤溶酶裂解纤维蛋白 (已经因子ⅩⅢa作用，使纤维蛋白单体交叉联结)的裂解产物 (fdp)与裂解纤维蛋白原不同，具有片断 D二聚体的产生。纤维蛋白裂解产物很快从循环中被清除。这一纤溶酶裂解纤维蛋白的过程称纤维蛋白溶解。裂解产物，碎片 Y、D和E可与纤维蛋白单体形成可溶性复合物干涉止血过程，使纤维蛋白单体不能变成多聚体，并影响血小板粘附、聚集和释放反应。纤溶酶从纤维蛋白β链羧基端裂解下的小肽，Bβ₁₅～₄₂的血浆含量比FDP更敏感地反映体内纤溶状态。

纤溶抑制剂

药理学上的纤溶酶抑制剂如6-氨基己酸，与纤维蛋白竞争赖氨酸—纤溶酶的结合部位，用于治疗急性蛛网膜下腔出血、血友病患者的出血倾向。这些药物亦抑制C1酯酶、补体途径，用于治疗先天性血管神经性水肿。