三阴乳腺癌

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三阴乳腺癌(TNBC)即雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)及人表皮生长因子受体2(Her-2),均为阴性表达的乳腺癌。它占全部乳腺癌患者总数的10-15%,它具有发病年龄较早、高侵袭性、预后差、早期发生局部复发和远处转移等特点。其中内脏转移的几率高于转移,易发生脊髓脑膜转移[1]

三阴乳腺癌的预后与肿瘤大小和淋巴结状况关系不大,复发相对迅速,1-3年是复发高峰。

概述

“三阴乳腺癌”特指雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)及人表皮生长因子受体2(HER-2)均阴性的乳腺癌患者。

按分子分型,乳腺癌分为:luminal型、HER-2(+)型和Basal-like型。

Basal-like(基底细胞样)型分子表达为ER(-)/PR(-)/HER-2(-),相当于三阴乳腺癌,特征为基底上皮分子标志物高表达(CK5/6或17,EGFR)以及ER或ER相关基因及HER-2或HER-2相关基因低表达。

基底细胞样癌目前没有公认的定义,但对基底细胞样癌基因表达的定义有如下四种:

①ER(-)/HER2(-),CK5/6(+)和/或EGFR(+)。

②CK5/6(+),caveolin1(+),CAIX(+),p63(+)或CD117+。

③CK5/6(+)和/或CK14(+)。

④CK5/14(+)。

本型乳腺癌5年生存率不到80%,多见于绝经前年轻患者,内脏转移、转移几率较高,病理组织学分级较差,多为3级,细胞增殖比例较高,且多伴p53突变,c-kit、p53、EGFR表达多为阳性,基底细胞标志物CK5/6、CK17也多为阳性。

肿瘤侵袭性强,相对易发生局部复发及远处转移,与基底细胞样乳腺癌和BRCA1基因突变相关性乳腺癌有较多相似特征。三阴乳腺癌的预后与肿瘤大小和淋巴结状况关系不大,复发迅速,局部复发率无显著性差异, 远处转移发生率高于非三阴乳腺癌, 主要表现转移和转移的发生率高,而转移的发生率无显著性差异。

基底细胞样乳腺癌(BLBC)绝大多数但并非100%是三阴乳腺癌。有人将TNBC和BLBC甚至等同看待,但越来越多的研究表明两者之间是不同的:BLBC中大约有90%表现为ER、PR和Her-2均阴性,但是也有少数病例有ER、FR和Her-2低表达,而大约有50%-60%的TNBC是BLBC,二者之间存在交错重叠。

TNBC的特征

三阴乳腺癌的生物学特征为导管癌,高组织学分级,肿瘤侵袭性强,切缘易受侵,多伴有淋巴细胞受侵及中心纤维化带,发病年龄小,Nottingham预后指数(NPI)差,易发生局部复发及远处转移,雌、孕激素受体及Her-2/neu均阴性,伴有HERl、basal细胞角蛋白、c-Kit、EGFR、细胞角蛋白5/6、P-cadherin,p53及EGFR等的高表达,而雄激素受体和E-cadherin表达阴性。

三阴乳腺癌细胞的增殖依赖EGFR/HERl,雄激素受体阴性、E-cadherin阴性和P-cadherin阳性与高组织学分级及易发生局部复发、远处转移有关。研究显示:三阴乳腺癌与BRCAl基因突变乳腺癌有许多相同之处,如ER阴性、CK5/6阳性、Ki67阳性、EGFR阳性、P53基因突变,多为浸润性导管癌,高组织学分级,对化疗疗效敏感,但预后差,易出现转移及局部复发等。这提示三阴乳腺癌与BRCAl基因突变乳腺癌之间存在相关的通路,三阴乳腺癌对细胞毒类化疗药敏感可能与BRCAl变异有关。Comen等报道犹太妇女BRCAl和BRCA2突变与三阴乳腺癌关系密切。

多数学者认同三阴乳腺癌具有细胞角蛋白IHC染色阳性、BRCAl基因突变、EGFR过度表达、P53基因突变和对导致DNA断裂的药物敏感等特点。Lesley A stead回顾性分析了来自44个不同国家的从1998年至2006年的415例有完整临床特征资料(肿瘤分级、分期、ER/PR/Her-2状态、年龄、种族、体重指数)的三阴乳腺癌病例,发现患TNBC的非洲裔美国黑人妇女(African-Americans,AA)的风险是白人妇女的三倍,TNBC在患乳腺癌的人群中所占比例明显高于白人妇女(P=0.0001)。Logistic分析显示在TNBC的患者中,年龄在50岁以前和50岁以后基本相当,肥胖和非肥胖的患者的患病几率相当。以上结果提示不同种族的TNBC患者临床特点并不相同[1]

诊断

乳腺癌的临床表现,临床上抽取患者外周血,采用免疫组织化学方法检测雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)及人表皮生长因子受体2(HER-2)3个指标,均为阴性者称为三阴乳腺癌。

治疗

乳腺癌除手术治疗、放化疗外,ER/PR阳性的乳腺癌患者可以进行内分泌治疗,Her-2过表达患者可以使用赫赛汀(Herceptin)进行靶向治疗,而TNBC缺少ER、PR和Her-2表达,不能从内分泌治疗与赫赛汀中获益,故其治疗较为棘手。目前研究显示主要以化疗以主。

三阴乳腺癌治疗的最佳策略是寻找作用靶目标,如

DNADNA畸变如BRCAl突变及随后的DNA修复障碍。治疗上用导致DNA双链断裂的药物:铂类、拓钋异构酶I和II抑制剂。

②PARPl:DNA单链断裂修复的关键酶,对BRCAl突变者,治疗上用PARPl抑制剂,使BRCAl失去功能。多聚ADP核糖多聚糖(PARP)是一种细胞增殖和DNA修复过程中的关键酶,而BSI-201是人类PARP-1的阻滞剂。PARP-1阻滞剂还在早期临床试验阶段,有可能成为三阴乳腺癌的治疗手段之一。

③EGFR:EGFR过度表达是三阴乳腺癌特征之一,可以达到54%。人类乳腺癌动物模型研究中发现西妥昔单抗紫杉醇有协同作用,有研究将二者联合,用于接受多过程治疗三阴乳腺癌皮肤转移患者取得了明显疗效。

④C-kit:过度表达者达31%,用I-matinib。

⑤Src:酪氨酸激酶,过度表达者对Dasatinib敏感。

⑥其他:雄激素受体(Bicalutamide)、PTEN(mTOR抑制剂)、TGF-β(TGF-β拮抗剂)、Trail(Trail受体激动剂)。

放疗

BRCAl种系突变的乳腺癌患者中,90%为三阴乳腺癌。

Haffty等的研究发现三阴乳腺癌患者经过保乳手术及放疗后并没有出现比非三阴乳腺癌患者更高的局部复发率。即经放疗后三阴乳腺癌组的局部复发率与非三阴乳腺癌组相接近。这一结果提示三阴乳腺癌患者的肿瘤局部复发率与大部分患者相接近,并提示三阴乳腺癌患者对放疗非抵抗。证明了三阴乳腺癌患者对放射线的敏感性,表明放射治疗对局部控制有一定的疗效。

化疗

目前尚没有针对TNBC的个体化的治疗方案,只能按照当前乳腺癌的临床研究结果选择化疗方案。在实验模型中,BRCAl相关乳腺癌对常规的化疗药物不敏感,而对铂类药物敏感性较高。目前临床实验正在观察卡铂顺铂以及多西紫杉醇在TNBC中的疗效。根据现有的研究结果,可以设计不同的体外实验和临床试验来探索更有效的化疗方法,如不同的化疗药物、联合或序贯以及高剂量密集方案。多数三阴乳腺癌患者存在BRCA1缺失或变异。而BRCA1在DNA修复mRNA转录及细胞周期校对中起重要作用。BRCAl基因缺失者发展成为乳腺癌者风险高达82%,BRCAl基因突变者发展成为乳腺癌的风险为5%。相关研究表明存在BRCAl缺失或变异的患者对破坏DNA化学结构的药物(如烷化剂、铂类、丝裂霉素)有效,而对作用于微管蛋白合成的药物(如紫杉醇长春碱类)效果较差”。与其他类型乳腺癌相比,三阴乳腺癌对化疗敏感性较高,但如果只是常规的标准治疗,其预后依然很差,无瘤生存率和总生存率较低。一些针对性前瞻性临床试验目前正在进行中,因此多数资料来自回顾性研究或试验亚组分析。

新辅助化疗

目前还没有针对三阴乳腺癌的治疗指南,其治疗一般按预后差乳腺癌治疗常规进行,新辅助化疗的患者中提示在接受含紫杉类和葸环类的新辅助化疗后,可获得较高的病理完全缓解率,部分患者能达到完全缓解,但对新辅助化疗后不能达到完全缓解的患者则复发早、预后差。Gregoryt等在283例新辅助化疗与辅助化疗的对比实验中证实Her-2与化疗缓解显著相关。Her-2过表达的患者缓解率低。在Her-2过表达的辅助化疗组DFS最差(p<0.05),在Her-2阴性的新辅助化疗组DFS显著优于其他组(p<0.05)。但在Zhang F等报道的97例I-III期乳腺癌采用FAC新辅助化疗4-6周期,未发现Her-2表达与疗效有明显关系。Esteves等在用单药泰索帝行新辅助化疗中也观察到,实现per的患者大多数为Her-2阴性。Carey等研究显示基底细胞样型(即TNBC)和Her-2过表达型对含葸环类药物化疗较敏感。Keam等对145例Ⅱ-III期乳腺癌患者(TNBC 47例)进行新辅助化疗(多西紫杉醇多柔比星)的研究发现,TNBC患者有较高的反应率和病理完全缓解率,然而无病生存率和总生存率仍明显低于非TNBC患者。Liedtke等和Rouzier等研究也证实,TNBC对新辅助化疗有较高的病理完全缓解率;达到病理完全缓解的TNBC和非TNBC具有相似的生存率,差异无统计学意义(P=0.24)。Tauche等说明Her-2表达状况并不是对阿霉素泰索帝耐药的危险因素。铂类药物用于新辅助化疗正在研究中。

术后辅助化疗

目前,TNBC的术后辅助化疗选择含葸环类、紫杉类方案为主,铂类药物在TNBC中的作用也得到了广泛的研究。2007年ASCO会议报道了一项针对可手术高危乳腺癌术后辅助化疗的Ⅲ期临床实验结果。这些结果显示出紫杉醇药物对于三阴乳腺癌患者有一定的疗效,但序贯治疗的给药方法也是取得很好疗效的原因。Burnell等分析NCICCTGMA.21试验资料,入组2104例中的1623例测定ER、PR和Her-2,其中,三阴乳腺癌551例,随访30.4个月后共有261个病例复发,经COX模型分析,3年RFS三阴乳腺癌为80.5%。多因素分析提示三阴乳腺癌RFS明显降低。因复发病例太少尚无法分析不同方案对三阴乳腺癌的影响。Tan等对245例浸润性乳腺癌(TNBC 3l例)患者研究发现,虽然术后辅以标准剂量的以葸环类为主的化疗,但TNBC的预后仍然比非TNBC差。Uhm等回顾性分析了257例接受含铂方案化疗的乳腺癌患者,发现三阴性组与非三阴组的总有效率相似,但三阴性组总生存期明显差于非三阴组。作者总结分析本院90例TNBC联合化疗者79例,五年生存率75.95%,未联合化疗者11例,五年生存率54.55%,与文献报道一致。

转移性TNBC的化疗

转移性三阴乳腺癌病情发展迅速,姑息性化疗的研究有以下几方面:微管稳定剂Paclitaxel、Docetaxel、nab-paclitaxel、ixabepilone、卡铂顺铂等。Gluz等大于9个淋巴结转移的高危乳腺癌的研究结果显示高剂量化疗组在无病生存率及总生存期方面均有明显改善(高危乳腺癌较非高危乳腺癌的5年DFS:62%vs41%(P=0.004); OS:76%vs 61%(P=0.007)。需要指出的是:这一治疗效果在三阴乳腺癌或肿瘤等级为G3这些具有较差预后表型的乳腺癌患者中尤为显著。Torrisi等对30例中晚期(T2-T3期,N0-N3期)的TNBC患者进行含顺铂的化疗方案ECF(表柔比星顺铂氟尿嘧啶)4个疗程序贯每周1次紫杉醇3个疗程治疗后发现,有反应者26例,病理完全缓解者12例,病情进展者2例。Sirohi等发现含铂方案化疗能提高三阴乳腺癌患者有效率,改善进展期患者的生存情况,但早期患者的长期生存仍较差。

在Gradishar等的三期临床试验中,比较了ABI-007与聚乙烯蓖麻油包裹的紫杉醇制剂在晚期转移性乳腺癌患者治疗中的表现。这一研究提示了ABI-007具有更好的疗效且安全性更好。虽然没有在分子表型上作亚组分析不同类型乳腺癌对ABI-007的疗效。在从血循环中分离了ABI-007后,作者发现ABI-007在从血中迁徙至肿瘤组织中是通过2条路径。其中一条是经血管基因诱导使血管内皮细胞聚集在肿瘤组织周围,ABI-007通过组织间渗漏到达肿瘤组织。第二条也可能是作用时间较长久的途径是通过受体介导的脂质体ABI-007转细胞途径。第二条途径受CAV-1调控。Pinilla等的研究提示在一些散发及有遗传病史的三阴乳腺癌中发现有CAV-1表达。如果高表达CAV-1的乳腺癌(常为三阴乳腺癌)可以接受朋I-007的话,那ABI-007不失为一种疗效好且安全性高的治疗方法。

有关含铂方案治疗三阴乳腺癌的前瞻性研究正在广泛研究中。TNT试验为随机Ⅲ期临床试验,为了比较6周期卡铂和6周期泰索帝治疗局部进展或转移性三阴乳腺癌的客观有效率、无进展生存时间等指标(NCT00532727)。NCT00483223是一项正在进行的以顺铂作为一线化疗方案治疗转移性三阴乳腺癌的Ⅱ期临床试验,目的是为了观察TNBC对顺铂的总体反应以及顺铂对无瘤生存率和总生存率的影响。另有一项Ⅲ期临床随机对照试验(1SRCTN97330959)是比较卡铂多西紫杉醇对复发、转移性TNBC的临床疗效。健择联合顺铂奥沙利铂方案治疗TNBC的研究也在进行中。

生物靶向治疗

分子靶向治疗以肿瘤细胞的特征性改变为作用靶点,在发挥更强的抗肿瘤作用的同时,减少了对正常细胞的毒副作用。对三阴乳腺癌病理学及分子学特点的更多的认识有助于为这一类患者寻求有效的治疗措施提供帮助。目前许多学者正从DNARNA蛋白质和代谢等多层面进行研究。

三阴乳腺癌缺乏ER和Her-2表达,促进此类肿瘤细胞增生增殖的具体机制还不完全清楚。部分三阴乳腺癌高表达EGFR、c-Kit、CK5/6、P-cadherin、P53,这类患者有望通过针对相关的靶向治疗而获益。

目前国际上正在进行EGFR的单克隆抗体西妥昔单抗、EGFR的酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼厄罗替尼在三阴乳腺癌治疗中的作用的研究。由于铂类药物在三阴乳腺癌中的特殊作用,目前使用EGFR抗体西妥昔单抗单药与联合卡铂顺铂治疗晚期三阴乳腺癌的临床实验正在进行之中。Carey等认为既然三阴乳腺癌的增殖依赖EGFR/HERl,Cetuximab联合Carboplatin可能对三阴乳腺癌效果更好。基底细胞样乳腺癌与BRCAl丢失有关,对DNA损伤制剂敏感。

贝伐单抗(Bevacizumab,Avastin)是针对血管内皮生长因子(VEGF)的人源化单克隆抗体,已经进入乳腺癌治疗NCCN指南中。目前贝伐单抗单药或联合卡铂紫杉醇阿霉素治疗晚期三阴乳腺癌的临床试验(NCT00528567、NCT00479674、NCT00479674、NCT00608972)正在进行中。c-kit在TNBC中有表达,伊马替尼(I-matinib)能够抑制c-kit,在胃肠肿瘤中有较高的反应率,可能对TNBC有潜在的疗效。一项Dasatinib治疗TNBC的Ⅲ期临床试验显示,Dasatinib是一种口服的激酶抑制剂,作用靶点包括Src家族激酶。临床前期试验证实,Dasatinib能够抑制肿瘤细胞增殖和转移活性。基因表达谱显示,Basal-like型乳腺癌可能对Dasatinib治疗敏感。该试验通过对43例进展期TNBC患者采用Dasatinib治疗,发现Dasatinib具有对TNBC治疗的单药活性,临床有效率为9.3%(4/43)。已经被美国FDA批准用于治疗慢性髓细胞性白血病费城染色体阳性急性淋巴细胞性白血病。部分临床前实验结果显示了达沙替尼对三阴乳腺癌细胞敏感。为了证明其疗效,已开展将其用于晚期三阴乳腺癌的临床试验。Dasatinib临床应用的剂量、疗程及化疗联合应用方面的研究还有待进一步开展。

最近Moyana报导:在三阴乳腺癌中普遍表达一种热休克蛋白α结晶,且这一表型可作为独立的乳腺癌预后指标,对提示乳腺癌预后较差有重要的意义。热休克蛋白α结晶在这类乳腺癌中的高表达同时也诱导了EGF及细胞失锚定生长,增加了肿瘤细胞转移及侵袭,从而在构成上激活有丝分裂活性蛋白酶/ERK途径。因此有丝分裂活性细胞外信号调节酶抑制剂可能成为高表达热休克蛋白α结晶的三阴乳腺癌的一种有效治疗方法。

目前,针对三阴乳腺癌的新药正在不断的研发中,来自北威尔士Georgia癌症中心医学院的Samuel教授介绍了联合应用组蛋白去乙酰化酶阻滞剂(histone deacetylase inhibitor,HDI)和Aururo激酶阻滞剂(aururokinase inhibitor,AKI)可能成为治疗TNBC的新药物。Samuel等将Aururo A扩增的TNBC细胞进行体外HDI和(或)AKI处理,发现联合HDI和AKI可以诱导TNBC细胞凋亡

MUCl是一种肿瘤抗原,在包括乳腺癌在内的多种分化的肿瘤中均有表达。Miedler等研究发现,大多数早期TNBC中也均有MUCl的表达,初步的研究提示,可以考虑研制以MUCl为基础的肿瘤疫苗来治疗早期的TNBC。Saxena等发现瘦素 (1eptin)和胰岛素生长因子-1(insulin-1ike grow factor-1,IGF-1)信号传导之间能够双向相互作用。这种新发现的机制很可能激活表皮生长因子受体(EGFR),而赋予TNBC细胞的侵袭性能。采用EGFR阻滞剂来抑制瘦素和IGF-1的促进肿瘤进展作用,可能成为治疗TNBC的新途径。E1sberger等研究发现Src基因家族和TNBC疾病进展相关,提示Src基因家族可能成为TNBC治疗的一个有效靶点。“nderholm等分析了36例TNBC病例的临床资料,发现绝经前腋窝淋巴结阴性的TNBC的血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)表达水平明显高于其他类型的乳腺癌,复发后的生存期明显短于ER/PR(+)、HER-2(-)的患者,但与Her-2(+)的患者没有区别,提示阻滞VEGF的表达可能是治疗TNBC的靶点。

TNBC的内分泌治疗

“三阴”乳腺癌属于乳腺癌的特殊亚型,由于其不表达激素受体和Her-2,不能从内分泌治疗和抗Her-2的靶向治疗中受益,内分泌治疗和曲妥珠单抗治疗无效,目前没有标准治疗方案。另外雌激素受体β亚型与丝裂原活化蛋白激酶信号转导通路(MAPK)的相互作用影响乳腺癌的发展、凋亡及内分泌治疗耐药的发生,可能成为乳腺癌内分泌治疗和化学治疗的新靶点[1]

愈后

最早的基因表达分析发现,从无复发生存率(P <0.01)及总生存率(OS,P <0.01)而言基底样亚型属于预后差的亚型。

用Kaplan - Meier分析显示基底样和HER2阳性肿瘤患者与Luminal A患者相比无病生存率(DFS)更短。

为进一步研究三阴乳腺癌(雌/孕激素受体/ HER2阴性)患者预后,一项> 1600妇女大型队列确诊和治疗侵袭性乳腺癌从1987年至1997年在多伦多进行。其中在确诊为三阴性乳癌患者中11.2%,无论是远处复发率(风险比[HR]为2.6; P <0.0001)和乳腺癌诊断后5年死亡率(HR为3.2; P <0.0001)分别高于非三阴性表型[2]

预防

乳腺癌的8个细节

1、长期趴着睡觉

趴着睡觉对于女人而言是最不好的睡姿。这样的睡姿会导致乳房受到挤压,造成血液淋巴循环不畅。如果这样睡的时间一长,不仅乳房内部的软组织会受到损伤,还会导致乳房提前松弛、变形,甚至还可能引起双侧乳房发育不平衡。

2、过度节食

节食虽然有可能让你变瘦,但过度节食不仅会对肠胃造成较大伤害,更会严重影响你的乳房健康。乳房内部组织大部分都是脂肪,只有脂肪的含量足够,乳房才能正常发育,所以过度节食会导致乳房营养缺乏,不仅导致乳房变小,还会造成乳房下垂。

如果一定需要通过适当节食来减肥,那么你也要在饮食上配合摄入一些优质高蛋白食物、维生素矿物质等,来为乳房提供足够的营养,以维持体内平衡的激素水平,让乳房保持饱满、坚挺和健康。

3、穿戴不合尺寸的胸罩

乳腺方面的很多疾病都和所戴的胸罩尺寸不合有关,所以选择适合自己的胸罩非常必要。乳房内分布着丰富的血管、淋巴和神经,如果胸罩太紧,就会影响乳腺的营养供应和代谢排毒,导致营养不良和毒素蓄积,降低乳腺细胞免疫力。如果胸罩太松,则不能有效地支撑和保护乳房,同样不利于乳腺健康。

4、从不锻炼乳房

每天都应该做些适当的乳房按摩操,这样不仅可以促进乳腺的新陈代谢,还能使乳房更加丰满和坚挺。除了按摩以外,扩胸运动也是锻炼乳房的好方法,建议你每天做3次,每次做10遍,还有意想不到的“丰胸”效果。

5、没有定期体检的习惯

很多人都以为乳腺癌是中老年妇女才高发的疾病,因此很多人都尚无建立起自我检测、定期检查的意识。定期进行专项体检及专科医生的体检,尤其是有乳癌家庭史或者是乳腺癌高危人群的女性更要定期检查,是预防乳腺癌的重点之一。

6、擅自使用丰胸保健品

有不少市售的丰胸保健品中都含有大量的雌激素,虽然乳房在这些雌激素的刺激下会变大变丰满,可是只要停止使用,乳房就会缩小,而且更会导致乳房皮肤松弛和下垂。如果长期使用丰胸保健品,又会导致女性体内雌激素水平持续过高,这样不但会导致子宫肥大、月经紊乱、内分泌失调,皮肤还会萎缩和变薄,功能也会受到损害,更会增大乳腺癌的发病机率。

7、 淋浴动作不正确

随意角度的冲淋也会对乳腺造成较大伤害。正确的姿势是先将沐浴乳打出泡沫,然后将泡沫涂抹在双乳上,沿着逆时针方向缓慢画圈按摩1分钟左右,然后举起淋浴喷头,调低水量,由下至上冲淋双乳,这样不仅不会伤害乳腺,还能促进乳腺内的新陈代谢,帮乳房保持挺拔。此外还要注意,沐浴时水温不要太高,控制在37摄氏度左右最好,否则可能过度刺激乳房上密布着的毛细血管

8、忽略乳头和乳晕部位的清洗

乳房的皮肤上含有皮脂腺及大汗腺,尤其以乳晕区域分布较多。这些皮脂腺平时会分泌少量的油脂性成分,来对乳头乳晕进行保护。如果不经常清洗乳头乳晕就有可能会导致乳房炎症,而随意用沐浴产品来清洗,那些有保护性的分泌物又会被清洗掉,对乳房尤其是乳头的健康也不好。所以,正确的清洗方法是,在沐浴时仅仅用温水来局部清洗乳头和乳晕,不需要在上面涂抹沐浴产品[3]

参考资料