小儿自身免疫性溶血性贫血
自身免疫性溶血性贫血(autoimmune haemolytic anaemias，AIHA) 是一种获得性免疫性贫血，是由患儿体内产生了与自身红细胞抗原起反应的自身抗体吸附于红细胞表面，从而引起红细胞过早地破坏而产生的一种溶血性贫血。可发生于任何年龄阶段，小儿时期最常见的疾病。
小儿自身免疫性溶血性贫血的病因
【发病原因】
特发性小儿自身免疫性溶血性贫血病因不明。 继发性常见病因有：
1.感染：可由细菌、病毒、支原体或疫苗接种等引起，病原体包括伤寒、链球菌、金黄色葡萄球菌、结核、肝炎病毒、巨细胞包涵体病毒、EB病毒、疱疹病毒、流感病毒、腺病毒、腮腺炎病毒、传染性单核细胞增多症、水痘、风疹及肺炎支原体(非典型肺炎) 、螺旋体属感染(如钩端螺旋体病)等。
2.免疫性疾病：常见于系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、皮肌炎、特发性血血小板减少性紫癜、免疫缺陷病，无丙种球蛋白血症、异常丙种球蛋白血症和骨髓移植等。
3.恶性肿瘤：如白血病、淋巴瘤、霍奇金病等。
4.多种药物：可通过半抗原药物依赖性非特异性抗体(如青霉素类、头孢霉素类等)或通过免疫复合物(如奎宁、奎尼丁等)或诱导真性自身抗体(如甲基多巴、左旋多巴等)而破坏红细胞，发生溶血性贫血。
主要有3种类型： A）青霉素型：亦称药物吸附型。青霉素、先锋霉素、四环素等药物吸附于红细胞表面形成新的抗原，免疫系统制造抗体，通常是IgG与之结合而发生溶血。 B）甲基多巴型(methyldopa type)：α-甲基多巴引起的AIHA属自身免疫性，60%见于HIA_B7。 C）免疫复合物型：这是由于IgM与药物反应，激活了补体系统，C3b沉积于红细胞表面，进而导致巨噬细胞对带有C3b的红细胞发生攻击和吞噬。少数IgG抗体也可为冷凝型，类似于IgM，见于阵发性寒冷性血红蛋白尿。这种抗体与红细胞膜上的血型P抗原结合，通过激活补体而发生溶血性贫血。
抗体性质是温抗体型的，在37℃时作用最强，又分为温性不完全抗体和温性溶血素。温性不完全抗体是一种不完全抗体，为IgG型;温性溶血素为IgM型。冷抗体型于4℃时作用最强，是一种完全抗体，它又可分为冷凝集素和冷溶血素。前者是IgM型，能引起冷凝集素综合征;后者是IgG型，能引起阵发性寒冷性血红蛋白尿。两类又各有混合型。
【发病机制】
1.红细胞自身抗体的产生机制：尚未完全清楚。
主要有以下几种观点：
A)红细胞抗原性发生改变：正常机体对自身红细胞不产生抗体。病毒感染或某些化学物质与红细胞膜结合后，使红细胞的抗原性发生改变，从而产生自身抗体。
B)免疫系统异常：由于某些因素的影响(如免疫缺陷、恶性肿瘤、胸腺疾病、遗传基因突变等)，引起机体免疫监视功能紊乱，使体内免疫活性细胞丧失对自身红细胞的识别能力，从而产生自身抗体。由于抑制性T细胞减少和功能障碍，使抑制性(或抑制-诱导)T细胞失衡，相应的B细胞反应过强，从而导致自身免疫。另外，由于B细胞内在异常或T细胞产生过多的刺激B细胞的淋巴因子(如白细胞介素-6)，导致自身反应性B细胞发生抗原非依赖性多克隆激活。
2.溶血机制
A)红细胞的免疫清除：在体内，自身红细胞首先被自身抗体调理化，然后调理的红细胞在血循环内直接被破坏(血管内溶血)和(或)被主要位于脾内、少部分位于肝内的巨噬细胞清除(血管外溶血)。巨噬细胞则通过特异性IgG(特别是IgG1和IgG3)Fc段受体和C3b受体与包被有IgG和(或)C3的红细胞相互作用。至少要有两个IgG分子结合到红细胞表面，才能引发C3b在红细胞膜的沉积过程。IgG亚类不仅在巨噬细胞Fc受体与调理的红细胞结合当中起重要作用(IgG3>IgG1)，而且也是补体活化所必需的。IgG亚类激活补体的作用强弱依次为：IgG1>IgG3>IgG2>IgG4。红细胞膜上IgG和C3b同时存在可以加速红细胞的免疫清除。与红细胞结合的IgG的多少也可影响溶血的速度。每个红细胞上IgG分子数小于200个时有时仍足以引起溶血。另外，脾脏环境在免疫清除当中也有其特殊作用。在脾内缓慢的血循环中，脾窦内相对低的血浆IgG浓度可以减弱血浆IgG和包被IgG的红细胞与Fc受体竞争性的结合，因而有利于巨噬细胞与调理的红细胞相互作用，并有效地将其捕获。
B)红细胞的损伤：IgG包被的红细胞(有或无C3b)发生血管外溶血的主要机制是，巨噬细胞除了直接消化调理红细胞外，其表面的具有蛋白裂解活性的酶类还可以将部分红细胞膜消化掉，从而产生在缓慢通过脾窦微循环时易于破裂的球形细胞。且由于补体系统的调节蛋白质(C3b失活因子和β1H球蛋白)可将C3b降解为C3d，从而使调理的红细胞表面的补体活化过程发生阻滞，红细胞抗体得以自发释放，包被有C3d的红细胞得以存活，所以血管内溶血比较少见。
C)补体参与红细胞溶解作用：与红细胞抗原结合后的自身抗体和补体，通过传统补体激活途径C1a，使被激活后产生的补体(C3b、C5b等)插入红细胞膜内，使红细胞膜产生内外相通的水溶性道，造成电解质的逆流和水分渗入而致红细胞肿胀溶解。IgM冷凝集素在适宜的低温条件和补体的参与下，能与自身红细胞发生凝集而引起血管内溶血。冷凝集素的热幅度(红细胞发生凝集所需最低温度)与凝集素的效价有关。各病例冷凝集素热幅度不尽相同，临床表现也有所不同。在低温(16℃以下)时，抗体与自身红细胞膜上的P血型抗原结合，复温时补体传统途径被激活，生成的C3b附着在红细胞膜上，多聚C9膜攻击复合体直接导致红细胞膜损伤，离子渗漏，特别是钾离子丧失、钠离子进入红细胞内，最后红细胞肿胀而溶血。
D)红细胞的弱凝集作用：由于与自身抗体和补体结合的红细胞表面互相排斥的阴电荷减少，引起红细胞之间的弱凝集，凝集的红细胞在血循环中互相冲击，使红细胞变形和破裂，变为球形的红细胞在脾脏中更易被破坏，从而引起溶血。IgM、IgG抗体在寒冷和补体参与下与自身红细胞发生凝集，主要在肝内破坏清除或发生血管内溶血。 E)细胞毒淋巴细胞(NK细胞)的作用:网状内皮细胞的功能也与红细胞的免疫清除程度有关，这可解释病毒或细菌感染何以使病情加重。由温抗体型所致的溶血主要为血管外溶血,当有补体参与时，也可发生血管内溶血。冷抗体型常继发于各种感染，可能由各种病原微生物和人类红细胞表面抗原相类似引起，所谓交叉抗原性(cross antigenicity);也有人认为病原微生物代谢产物在体内与红细胞膜的蛋白质结合，使蛋白变性，成为一种新的抗原，因而刺激人体免疫系统产生自身抗体。
综上所述，巨噬细胞介导的溶血机制是导致AIHA红细胞损伤的重要机制。AIHA还可与免疫系统增生性疾病并发，如淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤等。此外，在胶原血管疾病中也常有AIHA发生。
小儿自身免疫性溶血性贫血的症状
本病可根据病因、抗体的种类、起病急缓和临床经过分类。
1.根据病因分类：分为特发性AIHA与继发性AIHA两类，小儿患者以特发性者居多，约占70%。
A)特发性：病因不明。
B)继发性：常继发于如细菌、病毒、支原体或疫苗接种等引起的感染性疾病，免疫性疾病、恶性肿瘤如白血病、淋巴瘤、霍奇金病等，或药物诱发。
2.根据抗体性质分类：分为温抗体型和冷抗体型两类。温抗体型在37℃时作用最强，又分为温性不完全抗体和温性溶血素。温性不完全抗体是一种不完全抗体，为IgG型;温性溶血素为IgM型。冷抗体型于4℃时作用最强，是一种完全抗体，它又可分为冷凝集素和冷溶血素。前者是IgM型，能引起冷凝集素综合征;后者是IgG型，能引起阵发性寒冷性血红蛋白尿。两类又各有混合型。
(1).温抗体型：根据起病急缓和临床经过分类 分为急性型、亚急性型和慢性型三种类型小儿患者以急性型多见，与成人患者多为慢性型不同。临床表现随病因和抗体类型的不同而有所不同。
A)急性型：占70%～80%，患者发病年龄高峰约为3岁，以男性占多数，多为婴幼儿，偶见于新生儿。发病前1～2周常有急性感染病史。临床经过呈自限性，起病1～2周后溶血可自行停止，3个月内完全康复者占50%，最长不超过6个月。起病急骤，伴有发热，寒战、进行性贫血、黄疸、脾肿大，常发生血红蛋白尿。少数患者合并血小板减少，出现皮肤、黏膜出血。严重溶血者，可发生急性肾功能不全，出现少尿、无尿和氮质血症等。急性型者对肾上腺皮质激素治疗的疗效较好，预后一般良好，大多能完全恢复，但合并血小板减少者，可因出血而致死亡。
B)亚急性型：多为继发型，发病高峰多为9岁以下，常见发病前1～2周有流感或菌苗注射史。起病缓慢，病程约为2年，一般无全身性疾病存在，主要症状为疲劳和贫血、黄疸和肝脾肿大，少数患者因合并血小板减少而有出血倾向。在病程中常反复发作，使症状加剧。一般经治疗后痊愈，也有病情迁延转为慢性型。合并血小板减少者可因出血而死亡。由青霉素引起者，与青霉素剂量有关，若每天用量超过120万U，则很少出现溶血，或溶血较轻，停药后溶血很快消退。
C)慢性型：多为原发性，学龄儿童占多数，偶尔继发于系统性红斑狼疮等结缔组织病。起病缓慢，病程可长达10～20年，呈进行性或间歇发作溶血，反复感染可加重溶血。主要症状为贫血、黄疸、肝脾肿大，常伴有血红蛋白尿，常反复发作。溶血可持续数月或数年。继发性者的预后视原发病而定，合并感染可加重病情，血小板减少者预后大多严重，甚至出现溶血危象。常并发其他血细胞成分异常，如合并中性粒细胞或血小板减少(Even综合征)。肾上腺糖皮质激素疗效不肯定，病死率在10%左右，主要见于伴有全身性疾病的病例。
(2).冷抗体型：可根据临床表现和抗人球蛋白试验诊断，判断下列两种类型，可根据第一类冷凝集素试验阳性，第二类冷热溶血试验阳性，均具有确诊意义。
A)冷凝集素病：常继发于支原体肺炎、传染性单核细胞增多症、巨细胞病毒感染、钩端螺旋体病、水痘等。急性患者多为5岁以下小儿，起病急骤，主要表现为肢端发绀和雷诺征，伴程度不等的贫血和黄疸。临床经过呈自限性。原发病痊愈时，本病亦随之痊愈。慢性型患者主要见于50岁以上的老年人，大多为原发性，亦可继发于红斑性狼疮和慢性淋巴结炎，病情经过缓慢，常反复发作，预后严重。
B)阵发性冷性血红蛋白尿症(paroxysmal cold hemoglobinuria，PCH)：多发于1岁以后小儿，少数为原发性，常继发于先天性梅毒、麻疹、腮腺炎、水痘等。起病急骤，常受冷后发病，突然出现急性血管内溶血，表现为发热、寒战、腹痛、腰背痛、贫血和血红蛋白尿。偶伴雷诺征（指在一般诱因如寒冷刺激、情绪激动或精神紧张及其他因素的影响下,手指末端的动脉发生阵发性痉挛,肢端皮肤颜色出现苍白-青紫-潮红-正常的间隙性改变）。大多持续数小时即缓解，受冷可复发。诊断根据是溶血的临床表现和抗人球蛋白试验阳性。确诊后，还应进一步确定是原发性或继发性。对此，可结合临床表现进行考虑。继发性患者也有在溶血性贫血之后才出现其原发病的，因此，长期追踪观察，可及时发现原发病。血清学检查结果也可能有助于原发性与继发性AIHA的鉴别。一般而论，IgG型多见于慢性原发性患者，而IgM型与补体型多见于继发性患者。可用临床表现和肾上腺糖皮质激素的治疗反应来判断抗人球蛋白试验阴性的可疑病例。如用肾上腺糖皮质激素后有效，结合临床上亦可考虑本病。少数IgG抗体也可为冷凝型，类似于IgM，见于阵发性寒冷性血红蛋白尿。这种抗体与红细胞膜上的血型P抗原结合，通过激活补体而发生溶血性贫血。
小儿自身免疫性溶血性贫血的诊断
小儿自身免疫性溶血性贫血的检查化验
不同的类型，有不同的典型症状，可偏重不同的检查项目。
1.温抗体型
A)外周血象：大多数病例血红蛋白<60g/L，球形和嗜多色性红细胞多见。由于IgG抗体可以与幼红细胞和网织红细胞结合，使骨髓中的幼红细胞和网织红细胞减少，急性型的网织红细胞常>10%，慢性型者有时减少，亚急性型者多轻度增加，再障危象时网织红细胞可极度减少。白细胞总数通常升高，可出现类白血病反应。如无Even综合征时，血小板通常正常。急性型患者常有较重贫血，慢性型和亚急性型患者的贫血大多较轻。
B)胆红素和珠蛋白测定：血清间接胆红素增加，尿胆原增加，结合珠蛋白降低或消失。
C)抗人球蛋白试验(Coombs′ test)：分两种类型：直接试验(direct antiglobulin test，DAT)测定吸附于红细胞表面的不完全抗体；间接试验(indirect antiglobulin test，IAT)测定血清中游离的不完全抗体。本病这两种试验大多呈阳性，但极少数患者(2%～4%)试验结果始终阴性。这种情况的发生主要与抗人球蛋白试验的敏感性不强有关。当每个红细胞表面附着的IgG分子为40～200个时，已可引起溶血，但由于IgG分子数量不足，直接试验可呈阴性反应。只有当每个红细胞表面的IgG分子达到200～500个以上时才能测出阳性结果。为了提高本试验的灵敏度，目前已有人应用放射免疫或补体结合抗体消耗试验等测定红细胞表面每一个IgG分子，以证实本病的诊断。此外，本试验阴性也与所用抗人球蛋白试剂的局限性有关，这是因为有0.5%～2.5%的患者仅有IgA自身抗体而无IgG和IgM抗体，对于这些极少数病例，可用其抗人球蛋白IgA特异血清直接检测。此试验结果阳性是诊断本病的重要依据。
D)红细胞渗透脆性试验：发病病情进展时脆性增高，症状缓解时可正常。
E)酶处理红细胞凝集试验：将经胰蛋白酶、木瓜蛋白酶或菠萝蛋白酶处理的Rh基因型的O型红细胞分别与病人血清孵育，发生凝集反应者说明病人血清中存在抗红细胞游离抗体。温性自身溶血素(IgM)可使酶处理红细胞直接溶解。
F)骨髓象：骨髓红系统明显增生。
2.冷抗体型-冷凝集病
A)血象：血涂片红细胞形态可正常，轻至中度贫血。
B)冷凝集素试验：在寒冷和补体参与下，冷凝集素（本病患者的血液中多数为IgM，仅极个别为IgA或IgG)，与自身红细胞发生凝集。本试验阳性是诊断本病的重要依据。在4℃本试验滴度增高，效价可高达1∶1000以上，少数患者在2～5℃时其效价为1∶(16～256)。温度接近体温时凝集现象则消失。
C)直接抗人球蛋白试验：阳性。
3.冷抗体型-阵发性冷性血红蛋白尿症
A)血象：具有典型血管内溶血的血液学检查结果。
B)尿液检查：反复发作者出现含铁血黄素尿。
C)冷热溶血试验阳性：本试验阳性是诊断本病的重要依据。本病患者的血清中含有自身冷溶血素(属非凝集素性IgG)，是抗红细胞的自身冷抗体。当患者全身或局部处于16℃以下时，冷抗体与自身的红细胞相结合。加入与病人红细胞血型相配的血清或豚鼠血清(提供补体)，当温度升至37℃时，即发生溶血。
D)直接抗人球蛋白试验：血红蛋白尿发作时，常呈现阳性，溶血发作间期为阴性。
4. 常规做X线胸片、B超和心电图等检查，其他根据临床需要选择。
小儿自身免疫性溶血性贫血的鉴别诊断
冷性抗体型需与阵发性睡眠性血红蛋白尿鉴别，后者Ham及Rous试验阳性、抗人球蛋白试验阴性。在鉴别诊断上本病应与其他溶血性贫血鉴别：
1.珠蛋白生成障碍性贫血：原称地中海贫血(mediterranean anemia)，是由于正常血红蛋白中一种或几种珠蛋白肽链合成障碍或完全抑制为特征的异常血红蛋白病。
2.溶血尿毒综合征：以溶血性贫血、血小板减少及急性肾功能衰竭为特征的一种综合征，多见于婴幼儿。可根据前驱症状（多是胃肠炎，表现为腹痛、呕吐及腹泻，可为血性腹泻，极似溃疡性结肠炎，也有似急腹症者。也有出现呼吸道感染症状的）及突然出现的溶血性贫血、血小板减少及急性肾功能衰竭三大特征作诊断。
3.血栓性血小板减少性紫癜：一种不常见的血栓性微血管病，伴有微血管病性溶血性贫血。临床特征为发热，血小板减少性紫癜，微血管病性溶性性贫血，多种神经系统损伤和肾损害等。
4.传染性单核细胞增多症合并溶血：属自限性疾病，由出疱疹病毒群的EB病毒引起，临床表现为发热、咽峡炎、淋巴结肿大、皮疹，年长儿有弥漫性或局限性腹痛等。
小儿自身免疫性溶血性贫血的并发症
常有急性感染，进行性贫血、黄疸、脾肿大;常发生血红蛋白尿(尿中含有游离血红蛋白称血红蛋白尿。是诊断血管内溶血的证据之一。由于尿中含量不等尿色可以红色、浓茶色、严重时酱油色)，重者并发急性肾功能衰竭;可并发脾功能亢进(临床表现为脾肿大、一种或多种血细胞减少，而骨髓造血细胞相应增生，可经脾切除而缓解);少数并有血小板减少、皮肤、黏膜出血，可因出血而致死亡;冷抗体型可并发雷诺征象(指在寒冷刺激,情绪激动或精神紧张及其他因素的影响下,手指末端的动脉发生阵发性痉挛,肢端皮肤颜色出现苍白-青紫-潮红-正常的间隙性改变)等。
小儿自身免疫性溶血性贫血的预防和治疗方法
【治疗】
应首先明确是继发性还是原发性，针对性进行治疗。 治疗原则包括纠正贫血和消除抗体的产生两个方面。对于继发性患者，则应首先治疗其原发病。当原发病被控制后其溶血过程将随之而缓解。对于冷抗体型患者应注意防寒保暖。 主要治疗方法如下：
1.一般治疗 积极控制原发病，防治感染，以免引起溶血危象。危重病例需注意水电解质平衡及心肾功能，溶血危象者宜采取碱化尿液的措施，应用低分子右旋糖酐以防DIC发生等。
2.药物治疗：
A）肾上腺糖皮质激素：对温抗体性溶血，肾上腺皮质激素为首选。能抑制巨噬细胞吞噬包被有自身抗体的红细胞，干扰巨噬细胞膜的Fc受体的表达和功能；减少红细胞膜与抗体结合；减少自身抗体的生成(多在治疗数周后)。急性严重的溶血应用甲泼尼龙(甲基泼尼松龙)按40mg/(m2.d)，静脉滴注，于1～2天后病情稳定后改为泼尼松口服;口服药应在静滴停用前开始。对于病情较轻的，开始即可口服泼尼松40～60mg/(m2.d)，分～4次。4～7天后可改为一次性口服，以减轻副作用。若血红蛋白稳定在100g/L以上，网织红细胞下降，即可将泼尼松用量减半，此后再缓慢减量。若持续稳定则可于病程2个月后停药。若减量或停药后又出现溶血，可加量至控制溶血的剂量。为了减轻肾上腺皮质激素的副作用，凡需长期服用的，尽可能隔天顿服。小儿时期应用肾上腺皮质激素治疗的有效率为32%～77%。
B）免疫抑制药：因其副作用多，不宜首选。适用于激素治疗无效或激素维持量过高者;脾切除无效或脾切除后复发者。常用的有硫唑嘌呤(6-TG)、巯嘌呤(6-MP)和环磷酰胺(CTX)等，多与激素联用，待血象恢复正常，可先将激素减量，再将免疫抑制药减量。其中以硫唑嘌呤较为常用，剂量为2～2.5mg/(kg.d)，环磷酰胺(CTX)剂量为1.5～2mg/(kg.d)。如疗效满意，疗程不短于3个月;如试用4周而疗效不满意，应增加剂量或换用其他药物(如环孢素)。在治疗中应注意观察血象和防治感染。
C）达那唑(danazol) ：有免疫调节作用，还能抑制补体与红细胞的结合。可与激素合用，待贫血纠正后，可将激素逐渐减停，以达那唑维持。也有激素无效，用达那唑达到缓解的报道。
D）大剂量人血丙种球蛋白滴注、抗淋巴(或胸腺)细胞球蛋白滴注、长春碱类等，但仍需进一步观察研究。
3.输血与血浆置换：因对温抗体型者输血后可因输入补体而引起溶血反应，而且血型鉴定与交叉配血在本病患者往往有困难，输血应慎重。因红细胞表面的抗原位点被自身抗体阻断所致。为纠正严重贫血而需要输血时，宜输入红细胞。每次输入的浓缩红细胞量以100ml为宜，为减少补体作用，可用经生理盐水洗涤后的同型红细胞。输血速度宜缓慢，并密切观察病情，检查患者血清若发现游离血红蛋白增多，应立即停止输血。在正常人，血浆置换1～1.5个血浆容积，可有效降低血清IgG水平约50%。但由于抗体持续产生和大量IgG分布在血管外，从而限制了血浆置换的疗效。
4.脾切除 ：
适应以下人群：对激素治疗有禁忌证者；经大剂量激素治疗无效者；需长期用较大剂量激素才能维持血红蛋白于正常水平者；激素与免疫抑制药联用仍不能控制溶血者；经常反复发作者。温抗体型患者脾切除后约有50%的原发性者、30%的继发性者可获缓解。冷抗体型患者脾切除治疗仅少数病例有效。
5.其他：胸腺切除术等治疗方法，但有待于进一步临床观察。
【预后】
原发性急性型患者多呈自限性，即使无特殊治疗亦可自愈。 温抗体型中的急性型预后一般较好，对激素治疗反应敏感，病程约1个月，大多能完全恢复，但合并血小板减少者，可因出血而致死亡。慢性型患者常继发于其他疾病，其预后与原发病的性质有关。病死率可达11%～35%。冷抗体型中的冷凝集素综合征急性型的病程呈一过性，预后良好。慢性型者在冬天时病情可恶化，夏天时缓解，病情长期持续反复。阵发性寒冷性血红蛋白尿继发急性型患者的预后与原发病的治愈与否有关。一般在原发病治愈后此病即可痊愈。
小儿自身免疫性溶血性贫血的护理
认真做好预防接种工作，注意卫生、增强体质、平衡膳食，积极防治各种感染性疾病，不滥用抗生素，减少环境污染，避免接触有毒物质等等。预防继发性AIHA和冷凝集病。
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