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遗传性凝血因子Ⅶ缺乏
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遗传性凝血因子Ⅶ(FⅦ)缺乏是[[常染色体隐性遗传病]],为FⅦ[[基因突变]]所致,绝大多数患者都是Ⅰ型缺乏,即FⅦ的活性和[[抗原]]水平都下降,但是,也有少量患者表现为以抗原水平正常或正常低限,而活性明显减低的Ⅱ型缺乏。 ==遗传性凝血因子Ⅶ缺乏的病因== (一)发病原因 [[遗传性凝血因子Ⅶ缺乏]]多由[[凝血因子]][[生物]]减少,其[[凝血]]缺陷的病因是分子结构异常,[[基因突变]]所致。 (二)发病机制 FⅦ是依赖[[维生素K]]的凝血因子,是外源性凝血途径的重要组成部分。编码FⅦ[[蛋白]]的[[基因]]位于13号[[染色体]]长臂(13q34),长度为12.8kb,紧靠凝血因子Ⅹ基因上游2.8kb处,由9个[[外显子]](1a、1b、2~8)和8个[[内含子]]组成。[[前导]](prepro-leader)序列由外显子1编码,含38或60个[[氨基酸]],这种数量不同是由于外显子1b是一个可选择性[[剪接]]外显子,约90%的FⅦ mRNA不[[转录]]外显子1b,只转录外显子1a。外显子2编码Gla区;外显子3编码一个小的疏水区;4、5号外显子编码EGF区;6~8号外显子编码[[催化]]区。 1.正常分子结构 成熟的FⅦ是由406个氨基酸组成的[[单链]][[糖蛋白]][[酶原]]。它的[[信号肽]]和[[前体]]肽由[[蛋氨酸]]([[甲硫氨酸]])-38[[精氨酸]]-1共38个[[氨基酸残基]]组成。在[[血管]]受损后,组织因子(TF)暴露,FⅦ或[[活化]]FⅦ(FⅦa)与TF形成[[复合物]],在FⅩa、[[凝血酶]]等作用下,FⅦ在精氨酸152-[[异亮氨酸]]153[[位点]]裂解成[[丙氨酸]]1-精氨酸152的[[轻链]]和异亮氨酸153-[[脯氨酸]]406的[[重链]]而被活化。轻链和重链由一个硫键连接(135和262位[[半胱氨酸]]间的[[二硫键]])。FⅦ分为4个结构区域:γ-[[羧基谷氨酸]](Gla)区、2个[[表皮生长因子]]样区(EGF)和催化区。Gla区由氨基末端约40个氨基酸组成。10个Gla是F Ⅶ与[[Ca]]2 结合和发挥功能所必需的。2个EGF区各由45个氨基酸残基组成,分别含有3个硫键。该区63位上的[[门冬酰胺酶]]要经过β[[羧基化]]变成β羧基门冬酰胺酶。这一过程是在[[蛋白质]][[转译]]完成后进行的,其功能尚不清楚。EGF1为FⅦ与TF结合所必需,在EGF1区还含有一个不依赖于Gla的Ca2 高亲和力结合部位。催化区包括激活区和[[蛋白酶]]区,激活区是FⅦ被激活为FⅦa的部位,而蛋白酶区是识别并裂解[[底物]](FⅨ、FⅩ、FⅦ)的部位。催化区的[[组氨酸]]-193、[[天门冬氨酸]]-242和[[丝氨酸]]-344组成[[丝氨酸蛋白酶]]所特有[[酶活性]]中心,是维持FⅦ功能和结构的重要部分。 FⅦ酶原经过有限[[蛋白水解]]而成为具有活性的蛋白酶FⅦa。FⅦ在体内激活的具体机制目前尚不清楚,但是,很明显FⅦ在与它的[[辅因子]]TF结合后很快便被活化。TF是膜内蛋白,在与[[血液]]接触的[[细胞]]中是不表达的,但是,血管外的细胞和细胞外[[基质]]中均有表达。在炎性细胞因子作用下,可以诱导[[单核细胞]]和[[内皮细胞]]表达TF。当血液与TF接触时,如损伤或[[炎症]]部位,FⅦ便很快被激活成为FⅦa。FⅦa与TF复合物随后裂解并活化FⅩ和FⅨ启动凝血过程。因子Ⅶ缺乏导致外源性[[凝血机制]]启动过程的障碍。 2.基因突变 遗传性凝血因子Ⅶ缺乏可能是由于FⅦ合成减少或缺如。将FⅦ的[[抗原]]检测和功能检查比较后发现,约20%患者有FⅦ的[[功能障碍]]。据最新的FⅦ数据库统计,FⅦ[[突变]]有124种,包括[[错义]]、无义、剪切位点、[[启动子]]、小的插入和缺失6种突变。其中[[错义突变]]占70%,缺失突变占10%,[[剪接位点]]突变占9%,启动子突变占6%,其他的为插入突变和[[无义突变]]。在非相关患者中频率较高的突变有R79Q/w、6071G大于A、Q100R、10553~10554insCTCAGCGCACGAC、10553~10568del、A244C、A294V、M98I、R304Q、C310F、G342E、T359M和11125del9。其中,R79Q/W、6071G大于A、A244C、R304Q、T359M 5种突变发生在CpG[[突变热点]]上。突变部位多在外显子,其次是在剪接位点,在启动子区发生的突变(如-61T大于G)也可导致重型因子Ⅶ缺乏,发生在内含子区的突变较少,也有凝血因子Ⅶ缺乏是由于两种不同的突变复合杂合导致的。 需要注意的是,FⅦ基因的[[多态性]]也能对FⅦ:C和FⅦ:Ag水平造成影响,FⅦ353多态性(M2)可以使FⅦ分泌效率降低,使Ⅶ水平降低48%,而-323P0/P10多态性可通过影响FⅦ转录速率而降低FⅦ水平。由于这些多态性的存在可使凝血因子Ⅶ缺乏的临床[[表型]]更严重。绝大多数的FⅦ基因剔除小鼠都可以正常的存活和发育,仅有极少部分在出生前后死亡。 上海瑞金[[医院]]上海血液学研究所对因子Ⅶ缺乏家系进行研究,发现11514位C→T导致Thr359Met,ASPCR证实[[先证者]]及其子携带[[杂合子]][[突变基因]]。该突变为国际首次报道。 ==遗传性凝血因子Ⅶ缺乏的症状== [[凝血因子]]Ⅶ缺乏为[[常染色体隐性遗传病]],[[杂合子]]一般无[[出血]]表现,[[纯合子]]或[[双重杂合子]]可有威胁生命的大出血。最常见的出血[[症状]]为[[鼻出血]]、[[皮肤]]淤斑,[[创伤]]后出血难止,[[关节]]出血,[[月经过多]],[[血尿]]、[[消化道出血]]、[[牙龈出血]]和[[腹膜后血肿]]等。难以控制的经血过多及致命的[[颅内出血]]等虽然不如[[血友病甲]]和[[血友病乙]]中发生率高,但有时也可能发生。 因子Ⅶ缺乏患者[[临床表现]]的轻重有很大的差异性,并且出血的严重程度并不总跟FⅦ水平相对应,一般认为,与[[血浆]]中FⅦ水平并没有很好的相关性。部分患者即使在需要较强[[止血]]功能进行止血的情况,如[[外伤]]、手术等情况下,仍然没有出血发生,部分[[纯合性]][[突变]]的患者即使FⅦ水平在正常的10%以下,仍然可能只有轻微的临床表现。但是,当FⅦ水平低于1%时,出血症状可能与[[血友病]]A或血友病B的情况相仿,在非常严重的患者中可以发生反复的关节出血,并导致慢性致残性的血友病性关节病和危险的[[血肿]]。偶有在因子Ⅶ缺乏患者中发生[[血栓]]的报道,有些[[遗传性凝血因子Ⅶ缺乏]]患者的死亡原因还与[[肺栓塞]]和[[下腔静脉]]的[[血栓形成]]有关。在文献报道的病例中,发生致命或致残性出血的患者并不多,最为常见的出血表现是鼻出血和月经过多。对于因子Ⅶ缺乏患者是否发生致命性的[[中枢神经系统]]出血或致残性的关节肌肉出血,目前的病例报道并不一致,可能在不同人种中有所不同。Ragni等人的研究发现在75名有因子Ⅶ缺乏[[婴儿]]中,有12例发生颅内出血,而对伊朗人中因子Ⅶ缺乏的研究并没有发现如此高的颅内出血比率。 根据出血史、临床表现和[[实验室检查]],诊断并不困难。FⅦ测定具诊断意义。 ==遗传性凝血因子Ⅶ缺乏的诊断== ===遗传性凝血因子Ⅶ缺乏的检查化验=== [[遗传性凝血因子Ⅶ缺乏]]的特征性表现是[[凝血酶原时间]]([[PT]])延长而[[活化]]部分凝血活酶时间(APTT)正常。在[[凝血因子]]筛选试验中,凝血因子Ⅶ缺乏是惟一有这种表现的凝血因子。罕见患者表现APTT延长,原因可能与[[凝血]]FⅦ[[变异]]有关。对遗传性凝血因子Ⅶ缺乏的诊断需要对FⅦ进行特异检查。轻(中)度因子Ⅶ缺乏患者体外测定FⅦ:C水平在1%~52%,但是,单用[[血浆]]中FⅦ:C或FⅦ:Ag水平区分重度和轻(中)度因子Ⅶ缺乏并不可靠。所以,必须对其[[基因型]]进行检测。无症状性因子Ⅶ缺乏患者的FⅦ:C水平为正常的4%~61%,FⅦ:Ag含量为正常水平的5%~113%,轻(中)度和无症状遗传性因子Ⅶ缺乏几乎均为[[错义突变]]所致。 根据病情,[[临床表现]]、[[症状]]、[[体征]]、选择[[心电图]]、[[B超]]、[[肝肾]]功能及[[生化]]、[[血尿]]常规等检查。 ===遗传性凝血因子Ⅶ缺乏的鉴别诊断=== [[肝脏]]疾病,[[华法林]][[中毒]]或[[营养不良]]造成的[[维生素K缺乏]]是获得性凝血因子Ⅶ缺乏最常见原因。在这些情况下,可同时出现其他依赖[[维生素K]]的因子缺乏。对[[遗传性凝血因子Ⅶ缺乏]]的诊断必须排除上述情况。[[同型半胱氨酸]][[血症]]、Gilbert[[综合征]]、Dubin-Johnson综合征也都可以出现[[继发性]][[凝血因子]]Ⅶ缺乏。 ==遗传性凝血因子Ⅶ缺乏的预防和治疗方法== 建立[[遗传咨询]],严格婚前检查,加强[[产前诊断]],减少患儿的出生。 ===遗传性凝血因子Ⅶ缺乏的西医治疗=== (一)治疗 在[[凝血因子]]Ⅶ缺乏的治疗中可以应用含FⅦ的[[血浆]]或[[凝血酶原复合物]](PCC)。[[基因工程]]的[[重组]]FⅦ也可以作为治疗的选择。这些治疗措施主要应用在处理[[外科]]和[[产后出血]]。虽然FⅦ的半衰期只有4~6h,但是,每隔8~12h治疗1次已经能够满足[[止血]]的需要。即使在FⅦ只有正常水平的约10%时,仍可以施行手术。[[维生素K]]治疗对[[遗传性凝血因子Ⅶ缺乏]]没有效果。 (二)预后 ==参看== *[[血液内科疾病]] <seo title="遗传性凝血因子Ⅶ缺乏,遗传性凝血因子Ⅶ缺乏症状_什么是遗传性凝血因子Ⅶ缺乏_遗传性凝血因子Ⅶ缺乏的治疗方法_遗传性凝血因子Ⅶ缺乏怎么办_医学百科" metak="遗传性凝血因子Ⅶ缺乏,遗传性凝血因子Ⅶ缺乏治疗方法,遗传性凝血因子Ⅶ缺乏的原因,遗传性凝血因子Ⅶ缺乏吃什么好,遗传性凝血因子Ⅶ缺乏症状,遗传性凝血因子Ⅶ缺乏诊断" metad="医学百科遗传性凝血因子Ⅶ缺乏条目介绍什么是遗传性凝血因子Ⅶ缺乏,遗传性凝血因子Ⅶ缺乏有什么症状,遗传性凝血因子Ⅶ缺乏吃什么好,如何治疗遗传性凝血因子Ⅶ缺乏等。遗传性凝血因子Ⅶ(FⅦ)缺乏是常..." /> [[分类:血液内科疾病]]
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