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细胞周期调节
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'''细胞周期调节'''(cell cycle regulation),[[细胞周期]]是单个[[真核细胞]]生长和分裂成子[[细胞]]的过程,可分为G<sub>1</sub>、S、G<sub>2</sub>及M各期。这是由许多[[细胞周期调节]]因子参与调控的[[生物化学]]过程。其中起主要作用的是由细胞分裂周期[[基因]](CDC2)的产物及[[细胞周期蛋白]]构成的 M期促发因子(MPF)。MPF的[[磷酸]]化([[失活]])和脱磷酸化([[活化]])是控制细胞周期自G<sub>2</sub>进入M期的关键。 ==细胞周期调节的模式== 细胞周期大致可分为四期:G<sub>1</sub>期,细胞开始生长;S期,[[DNA]]合成,[[染色体]]复制;G<sub>2</sub>期,第二[[生长期]];M期,细胞[[有丝分裂]]。早在1900年前后,科学家已经认识到细胞周期的各种基本活动,但只是80年代末才揭示了调节细胞周期的主要生物化学过程,并获得自[[酵母]]至人类普遍适用的模式。 过去一直认为细胞周期受核的控制,[[细胞浆]]的活动是被动跟随。例如,蛙卵在进入有丝分裂时会突然收缩,导致细胞分裂,这显然是[[核分裂]]所诱发的。有人发现,即使将核去掉,细胞也会[[周期性]]地收缩。这表明[[胞浆]]中存在有调节细胞周期的因子,其活动不完全受控于[[细胞核]]的活动,这种因子称为M期促发因子(MPF)。后又有人用实验证明,当细胞因[[蛋白质合成]]被抑制而停留在[[分裂间期]]时,注入含活性的 MPF提取液,可促进细胞进入有丝分裂(M期),这表明MPF是M期的正常[[诱导物]]。 另有人则从[[遗传学]]角度进行研究,发现在[[啤酒酵母]](''Sacharomyces cerevisiae'') 的某些[[突变株]]中,其细胞周期可被“截止”在几个特定点上。这些突变株中,每个[[突变基因]]的产物与细胞周期通过各特定点有关,这些基因统称为细胞分裂周期基因(CDC基因),他们并进一步阐明这些CDC基因激活的顺序。在已发现的多种CDC基因中,以CDC2最为重要。它的表达产物是[[分子量]]为34kd的[[蛋白质]],称P34<sup>CDC2</sup>,对细胞进入有丝分裂是关键性的。1988年首次分离到MPF,并获悉MPF由两种蛋[[白质]][[分子]]所组成,其中之一是CDC2[[基因产物]]。往蛙卵的[[细胞质]]提取液中,加入[[精子]]的核,则在[[试管]]中核的有丝分裂(DNA的合成)可被诱导进行;但若去除CDC2[[蛋白]],则DNA的合成将中止,核也就不能进行有丝分裂。这说明CDC2在细胞周期中至关重要。它在有丝分裂过程中被激活,而在分裂期后则失活,于是造成细胞周期的周而复始,它的[[突变]]将阻止细胞进行有丝分裂。CDC2蛋白的浓度在细胞周期过程中始终是稳定的;而MPF的另一组分在每次分裂间期时被合成,而在有丝分裂时则被降解,其含量发生周期性的波动;这个组分是CDC2活性的调节单位,称为细胞周期蛋白(亦译循环素)。 细胞周期蛋白有多种,由蛙卵中分离所得者为分子量45kd的蛋白质,酵母细胞周期蛋白的分子量为56kd。以[[RNA]]酶破坏蛙[[卵细胞]]质提取液中的所有RNA,若另单加[[海蛤]]周期蛋白的mRNA,又可使精子的核进行有丝分裂。选择性地阻止细胞周期蛋白的合成,而并不干扰其他蛋白质的合成,结果在上述“蛙卵提取液-精子核”的体系中,使核停留在分裂间期。以上两方面的实验异曲同工地证明细胞周期蛋白在细胞周期中的重要性。 由此可见,MPF是由具有[[催化]]功能的P34<sup>CDC2</sup>及具有调节功能的细胞周期蛋白组成的[[复合体]]。细胞周期蛋白在有丝分裂时被降解,在分裂间期时被重新合成,以调解P34<sup>CDC2</sup>的活性。现知P34<sup>CDC2</sup>是丝/[[苏氨酸]][[蛋白激酶]]当它被激活时,可磷酸化某些[[转录因子]],使一些与 DNA合成有关或与细胞分裂有关的酶和蛋白质获得表达,或直接激活某些与细胞周期有关的蛋白质,以推动细胞周期的运行。 细胞周期中有两个突发的转折点:G<sub>1</sub>→S及G<sub>2</sub>→M、只有在此两个转折点时,P34<sup>CDC2</sup>才突显活性。在G<sub>1</sub>期时,P34<sup>CDC2</sup>不显活性,随着G<sub>1</sub>细胞周期蛋白(包括CLN1、CLN2、CLN3) 的逐渐积累合成,两者结合成复合体 MPF,此时P34<sup>CDC2</sup>方显示苏/[[丝氨酸]]蛋白[[激酶]]活性,激活某些转录因子,使与 DNA合成有关的基因获得表达,细胞乃进入S期,积极复制DNA。 随之,G<sub>1</sub>细胞周期蛋白降解, P34<sup>CDC2</sup>失活,细胞进入G<sub>2</sub>期。在G<sub>2</sub>期时,蛋白质积极合成,细胞体积逐渐增大,为分为两个子细胞作好准备。同时G<sub>2</sub>细胞周期蛋白(包括CLB1、CLB2、CLB3、CLB4)又渐积累合成(G<sub>1</sub>细胞周期蛋白与G<sub>2</sub>细胞周期蛋白是不同的),并又与P34<sup>CDC2</sup>结合成 MPF[[前体]]。正由于G<sub>2</sub>细胞周期蛋白不同于G<sub>1</sub>细胞周期蛋白,所以经它调节控制的P34<sup>CDC2</sup>的[[底物特异性]]也各异。 值得注意的是有丝分裂的发生是一个突发的过程,而G<sub>2</sub>细胞周期蛋白的合成是一个逐渐累积合成的过程,在G<sub>2</sub>细胞周期蛋白没有积累到足够量时,P34<sup>CDC2</sup>不宜表现活性。要解决这个问题,办法是通过另一基因产物对P34<sup>CDC2</sup>进行磷酸化修饰,经磷酸化的P34<sup>CDC2</sup>暂时不表现蛋白激酶活性。现在已获知这一基因为wee1基因,其产物是分子量为 107kd的蛋白质,具有蛋白激酶活性,能特异性地对P34<sup>CDC2</sup>上的[[酪氨酸]]<sub>15</sub>进行磷酸化。同时还有另外的蛋白激酶将苏氨酸<sub>167</sub>和(或)苏氨酸<sub>14</sub>磷酸化。一旦当有促分裂的因素(如分裂素)刺激存在,它即激发一种[[酪氨]]酷[[蛋白磷酸酶]],将P34<sup>CDC2</sup>上的酪<sub>15</sub>磷酸水解下来,P34<sup>CDC2</sup>的蛋白激酶活性乃被激活。编码这一酪氨酸蛋白磷酸酶的基因称 CDC25,这是启动有丝分裂的关键因素。随着 P34<sup>CDC2</sup>的活化,许多与有丝分裂有关的蛋白质被磷酸化而发挥[[生理效应]],如层连蛋白磷酸化,即导致[[核膜]]解体;[[组蛋白]]H<sub>1</sub>磷酸化,即导致[[染色质]]聚合;[[微管蛋白]]磷酸化,即导致[[细胞骨架]]的重新组合,等等,这便推进有丝分裂过程。与此同时,G<sub>2</sub>细胞周期蛋白也被磷酸化,特异性地降解G<sub>2</sub>细胞周期蛋白的泛蛋白[[连接酶]]体系也被磷酸化而激活,促进G<sub>2</sub>细胞周期蛋白的迅速降解。G<sub>2</sub>细胞周期蛋白的降解,使P34<sup>CDC2</sup>失去[[调节蛋白]](即G<sub>2</sub>细胞周期蛋白)而又失活,细胞 B又趋于[[静止期]]。等到新的 G<sub>1</sub>细胞周期蛋白合成,细胞方能又由G<sub>1</sub>期进入S期,开始一轮新的细胞周期。细胞周期就是这样周而复始地进行。 强调 MPF为主的细胞周期调节因子对细胞周期的控制和推进作用,并不应忽视核对细胞周期的深刻影响。通常当 DNA有损或复制不完全时,RAD9基因发挥作用,可抑制G<sub>2</sub>细胞周期蛋白(CLB1,CLB2)并使P34<sup>CDC2</sup>高度磷酸化而失活,以阻止有丝分裂。但在此时,若加入CDC25产物(即能使P34<sup>CDC2</sup>的酪氨酸<sub>15</sub>脱磷酸的酪氨酸蛋白磷酸酶),则即使DNA复制不完全,细胞也可进入M期,由此足见细胞周期调节因子的重要性。 上述细胞周期的调节过程(见图)仅是一个简单的模式,随着研究的深入,发现的调节因子愈来愈多,其影响也更错综复杂,但最基本的调节机构仍是如上所描述的普遍模式。现已发现的细胞周期蛋白有 A、B、C、D、E等多种;CDC2在酵母中只有一种,但在高等真核细胞(蛙卵、[[果蝇]]细胞等)中则有两种:CDC2B产物,为P32<sup>CDC2B</sup>,调节G<sub>1</sub>→S;CDC2A产物,为P34<sup>CDC2B</sup>,调节G<sub>2</sub>→M。调节 P34<sup>CDC2</sup>磷酸化及脱磷酸化的酶也有多种,如为酪氨酸蛋白激酶进行编码的基因有weel及niml;为酪氨酸蛋白磷酸酶编码的基因有bws1,bim G及dis 2等。此外,还有其他因子间接地参与调节,从而使细胞周期的调节十分精密,不至因为某一环节的失常而出现细胞的异常分裂。 ==细胞周期调节与生命科学== 细胞周期的研究是[[细胞生物学]]中最根本的问题。例如与生长[[增殖]]有关[[激素]]、[[生长因子]]、[[癌基因]]及[[抗癌基因]]的作用机理,必然直接间接地与细胞周期有关;[[胚胎]]的有序发育,成熟机体的健康,组织的再生及[[衰老]]也无不与细胞周期密切相关。某些细胞周期蛋白基因(主要是G<sub>1</sub>细胞周期蛋白)本身就是[[原癌基因]],如[[甲状旁腺]]瘤的癌基因PRAD1已证明就是细胞周期蛋白Di。有的癌基因产物(如c-src及c-abl)是酪氨酸蛋白激酶,可被P34<sup>CDC2</sup>-G<sub>2</sub>细胞周期蛋白所激活。人[[肝细胞癌]]的[[肝炎病毒]] B基因片段,可整合到细胞周期蛋白A基因所在部位,使细胞周期蛋白A过量表达而致癌变。又通常情况下转录因子 E2F与抗癌基因RB或P<sup>53</sup>结合成复合物,减弱了E2F的[[转录]]活性;而[[腺病毒]]转化蛋白[[E1]]A则能竞争性地与抗癌基因RB或 P<sup>53</sup>结合,释出游离E2F,大大增强了E2F的转录作用,使与细胞增殖有关的早期基因(如c-fos,c-myc等)过量表达而致癌。鉴于细胞周期的推动主要决定于P34<sup>CDC2</sup>蛋白激酶的激活和失活,即磷酸化和脱磷酸化,这又由weel及CDC25两基因所控制,因此,有人认为此两[[基因表达]]比例的失常,也许是[[细胞衰老]]式[[癌变]]的原因之一。总之,细胞周期调节的研究对于细胞生物学、分子生物学和医学具有十分重要的理论和实际意义,是现代[[生物学]]中的一个根本问题。 参考书目 A.W.Murray &amp; M.W.Kirschner: What Controls the Cell Cycle,'' Scientific American,'' No.3,56~63,1991.
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