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病理学/肿瘤的生长方式和扩散
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{{Hierarchy header}} '''1.[[肿瘤]]的生长速度 '''各种肿瘤的生长速度有极大的差异,主要决定于[[肿瘤细胞]]的[[分化]]成熟程度。一般来讲,成熟程度 高、分化好的[[良性肿瘤]]生长较缓慢,几年甚至几十年。如果其生长速度突然加快,就要考虑发生恶性转变的可能。成熟程度低、分化差的[[恶性肿瘤]]生长较快,短期内 即可形成明显的肿块,并且由于[[血管]]形成及营养供应相对不足,易发生[[坏死]],[[出血]]等继发改变。 '''2.肿瘤的生长方式''' 肿瘤可以呈膨胀性、外生性和[[浸润]]性生长: (1) [[膨胀性生长]]:这是大多数良性肿瘤所表现的生长方式。由于这种瘤[[细胞]]生长缓慢,不侵袭周围正常组织,随着肿瘤体积的逐渐增大,有如逐渐[[膨胀]]的气球,向四周组 织推挤。因此肿瘤往往呈[[结节]]状,周围常有完整的[[包膜]],与周围组织分界清楚(图7-3)。位于皮下者临床[[触诊]]时可以推动,容易手术摘除,摘除后也不易复发。 虽这种生长方式的肿瘤对局部器官、组织的影响主要为挤压或阻塞,一般均不明显破坏器官的结构和功能。 {{图片|gj5rs7cc.jpg|良性肿瘤的膨胀性生长([[肾上腺皮质腺瘤]])}} 图7-3 良性肿瘤的膨胀性生长(肾上腺皮质腺瘤) 肿瘤呈卵圆形,有包膜,与周围[[肾上腺]]组织分界清楚 (2) [[外生性生长]]:发生在体表、体腔表面或管道器官(如[[消化道]],泌尿生殖道等)表面的肿瘤,常向表面生长,形成突起的乳头状、[[息肉]]状、蕈状或菜花状的肿物。这种 生长方式称为外生性生长。良性肿瘤和恶性肿瘤都可呈外生性生长。但恶性肿瘤在外生性生长的同时,其基底部往往也呈浸润性生长,又由于其生长迅速,[[血液]]供应 不足,这种外生性肿物容易发生坏死脱落而形成底部高低不平、边缘隆起的癌性[[溃疡]]。 (3)浸润性生长:为大多数恶性肿瘤的生长方式。瘤细胞分 裂[[增生]],侵入周围组织间隙、[[淋巴管]]或血管内,如树根之长入泥土,浸润并破坏周围组织。因而此类肿瘤没有包膜,与邻近的正常组织[[紧密连接]]在一起而无明显界限 (图7-4)。临床触诊时,肿瘤固定不活动。手术切除这种肿瘤时,切除范围比肉眼所见肿瘤范围为大,因为这些部位也可能有肿瘤细胞的浸润。 {{图片|gj5rs986.jpg|恶性肿瘤的浸润性生长([[食管]][[鳞状细胞癌]])}} 图7-4 恶性肿瘤的浸润性生长(食管鳞状细胞癌) [[癌细胞]]形成大小、形状不一的细胞巢,浸润于管壁组织(包括[[肌层]])间隙内 '''3.肿瘤的扩散''' 具有浸润性生长的恶性肿瘤,不仅可以在原发部位继续生长、蔓延(直接蔓延)而且还可以通过多种途径扩散至身体其他部位(转移)。 (1)直接蔓延:随着肿瘤的不断长大,瘤细胞常常连续不断地沿着组织间隙、淋巴管、血管或[[神经束]]衣侵入并破坏邻近正常器官或组织,并继续生长,称为直接蔓延。例如[[晚期]][[子宫颈癌]]可蔓延至[[直肠]]和[[膀胱]];晚期[[乳腺癌]]可穿过[[胸肌]]和[[胸腔]]甚至达肺。 (2)转移(metastasis):瘤细胞从原发部位侵入淋巴管、血管或体腔,被带到他处而继续生长,形成与原发瘤同样类型的肿瘤,这个过程称为转移。所形成的肿瘤称为转移瘤或继发瘤。良性肿瘤不转移,只有恶性肿瘤才可能发生转移。常见的转移途径有以下几种: 1) [[淋巴]]道转移:瘤细胞侵入淋巴管(图7-5)后,随淋巴流首先到达[[局部淋巴结]]。例如[[乳腺]][[外上象限]]发生的乳腺癌首先到达同侧[[腋窝]][[淋巴结]];[[肺癌]]首先到达[[肺门]]淋巴 结。瘤细胞到达局部淋巴结后,先聚集于边缘窦,以后生长繁殖而累及整个淋巴结(图7-6),使[[淋巴结肿大]],质地变硬,切面常呈灰白色。有时有转移的淋巴结 由于瘤组织侵出[[被膜]]而互相融合成团块。局部淋巴结发生转移后,可继续转移至下一站的其他淋巴结,最后可经[[胸导管]]进入血流再继发血道转移。 {{图片|gj5rs6mg.jpg|肿瘤的淋巴道转移}} 图7-5 肿瘤的淋巴道转移 肺内血管周围淋巴管扩张,充满瘤细胞团(瘤[[细胞栓子]]) {{图片|gj5rs82o.jpg|癌的淋巴道转移模式图}} 图7-6癌的淋巴道转移模式图 —→淋巴流向 ……→癌细胞流向 2) 血道转移:瘤细胞侵入血管后可随血流到达远隔器官继续生长,形成转移瘤。由于[[动脉]]壁较厚,同时管内压力较高,故瘤细胞多经[[小静脉]]入血。少数亦可经过淋巴管 入血。血道转移的运行途径与[[血栓栓塞]]过程相同,即侵入[[体循环静脉]]的肿瘤细胞经右心到肺,在肺内形成转移瘤,例如[[骨肉瘤]]等的肺转移;侵入[[门静脉]]系统的肿瘤细 胞,首先形成肝内转移,例如胃、[[肠癌]]的肝转移等;侵入[[肺静脉]]的肿瘤细胞或肺内转移瘤通过肺[[毛细血管]]而进入肺静脉的瘤细胞,可经左心随[[主动脉血流]]到达全身各 器官,常见转移脑、骨、肾及肾上腺等处。因此,这些器官的转移瘤常发生在肺已有转移之后。此外,侵入胸、腰、[[骨盆静脉]]的肿瘤细胞,也可以通过吻合支进入脊 [[椎静脉丛]](Batson脊椎静脉系统),例如[[前列腺癌]]就可通过此途径转移到脊椎,进而转移到脑,这时可不伴有肺的转移。 血道转移虽然可见于 许多器官,但最常见的是肺,其次是肝。故临床上判断有无血道转移,以确定患者的临床分期和治疗方案时,作肺部的[[X线]]检查及肝的[[超声]]等[[影像学]]探查是非常必要 的。转移瘤在形态上的特点是边界清楚并常为多个散在分布的结节,且多接近器官的表面(图7-7)。位于器官表面的转移瘤,由于瘤结节中央出血、坏死而下 陷,可形成“癌脐”。 3)种植性转移:体腔内器官的肿瘤蔓延而于器官表面时,瘤细胞可以脱落并象播种一样,种植在体腔和体腔内各器官的表 面,形成多数的转移瘤。这种转移的方式称为种植性转移或播种。种植性转移常见于腹腔器官的癌瘤。如[[胃癌]]破坏胃壁侵及[[浆膜]]后,可种植到[[大网膜]]、[[腹膜]]、腹腔内 器官表面甚至[[卵巢]]等处。肺癌也常在胸腔内形成广泛的种植性转移。浆膜腔的种植性转移每伴有浆液性血性[[积液]]。这是由于浆膜下淋巴管或毛细血管被癌栓阻塞,或 浆膜受癌的刺激,使其内毛细血管的通透性增加而致[[渗出]]增多,并由于血管被癌细胞破坏而引起出血这故。抽吸积液作[[细胞学]]检查常可查见癌细胞。脑部的恶性肿 瘤,如[[小脑]]的[[髓母细胞瘤]](medulloblastoma)亦可经[[脑脊液]]转移到脑的其他部位或[[脊髓]],形成种植性转移。值得注意的是,手术也可能造成种植转 移,应注意尽量避免。 {{图片|gj5rsa10.jpg|肺内的血道[[转移性癌]]}} 图7-7 肺内的血道转移性癌 肺的切面上可见多数大小不等的图形癌结节,边界清楚 '''4.恶性肿瘤的浸润和转移机制''' (1) 局部浸润:恶性肿瘤局部浸润的机制目前尚未十分明了,但已知是一个由一系列步骤组成的复杂过程。前面提到的浸润能力强的瘤细胞[[亚克隆]]的出现和肿瘤血管形成 对此都起着重要的作用。局部浸润发生时,由[[细胞粘附分子]](cell adhesion molecules)介导的肿瘤细胞彼此之间的粘附力减弱和瘤细胞与[[基质]]的附着力增加是近年来关于侵润机制研究的重点。已有资料显示,在动物高浸润性的肿 瘤[[细胞株]],其瘤[[细胞表面]]的一种[[粘附]][[分子]]——[[上皮]]粘连素(E—cadherin)的表达减少,而如将编码上皮粘连素[[DNA]]插入到瘤细胞[[基因组]]中,则可使其丧 失转移和浸润能力。瘤细胞彼此分散才能侵入细胞外基质(extracellular matrix,ECM)。细胞外基质在机体内分隔[[上皮组织]]和结缔组 织,包括[[基底膜]]和间质性[[结缔组织]],主要是由[[胶原]]、[[糖蛋白]]和[[蛋白]][[多糖]]组成。正常[[上皮细胞]]与基质的结合是通过存在于[[上皮细胞膜]]表面的[[整合素]] (integrin)的粘附分子与存在于基质中的其[[配体]]的结合来实现的。 癌细胞的ECM主要成成分——基底膜的侵袭是一主动过程,可分为三 个步骤:①癌细胞附着于基底膜(attachment):正常上皮细胞具有的一种整合素——[[层粘连蛋白]](laminin,LN)的[[受体]],只分布在细胞的基 底面,能与基底膜的LN分子结合而使上皮细胞附着。而癌细胞则有更多的LN受体,分布于癌细胞的整个表面,使癌细胞更容易与基底膜粘附。例如已发现,人的 侵润性乳腺癌细胞与LN的结合能力为正常或良性乳腺上皮细胞的50倍,这类病人发生淋巴结转移的机会大大高于LN受体较少的乳腺癌病人。[[纤维粘连蛋白]] (fibronectin,FN)也是基底膜的成分,可与上皮细胞表面的一种整合素——FN受体结合而使细胞附着于基底膜。癌细胞FN受体表达增加和其侵 袭性之间也存在于与LN类似的关系;②细胞外基质的降解(degradation);在癌细胞与基底膜紧密接触4~8小时后,ECM的成分,如LN、 FN、蛋白多糖和[[胶原纤维]](Ⅳ型)可被癌细胞直接分泌的蛋白溶解酶(包括Ⅳ型[[胶原酶]]、[[尿激酶]]型胞浆素原[[活化]]物、[[组织蛋白酶]]D等)溶解,使基底膜产生局部的 缺损。癌细胞也可诱导[[宿主]]细胞(如[[纤维]][[母细胞]])产生[[蛋白酶]],使ECM溶解。Ⅳ型胶原酶是一种金属蛋白酶,能分解上皮和血管基底膜的Ⅳ型胶原纤维,已有报告 指出在乳腺癌和胃癌细胞有这种酶的过度表达。动物实验还发现Ⅳ型胶原酶的[[抑制剂]]可以大大减少转移的发生;③癌细胞的移出(migration);癌细胞通 过被溶解的基底膜缺损处游出是借助于自身的[[阿米巴]]运动。近来发现肿瘤细胞的衍生的细胞[[激肽]],如[[自分泌]]移动因子(autocrine motility factor)可介导瘤细胞的移动。基质成分(如胶原、LN)的[[降解产物]]和某些[[生长因子]](如[[胰岛素样生长因子]]Ⅰ和Ⅱ)对癌细胞有[[化学]]趋向性。癌细胞穿过基 底膜后,重复上述步骤进一步溶解间质性的结缔组织,在间质中移动。到达血管壁时,可以以同样方式穿过血管的基底膜进入血管(图7-8)。 (2) 血行播散:进入血管的癌细胞形成新的转移灶的可能性小于千分,因单个癌细胞进入血管后绝大多数为机体的[[免疫细胞]]消灭。但被[[血小板]]凝集成团的癌细胞形成 的瘤栓则不易被消灭,并可与形成[[栓塞]]处的血管内皮细胞粘附,然后以前述机制穿过血管内皮和基底膜,形成新的转移灶(图7-8)。由于肿瘤的异质化而选择出 的高侵袭性的瘤细胞亚克隆,尤其容易形成广泛的血行播散。 转移的发生不是随机的。早在1889年Paget在对700多侧乳腺癌的转移进行 分析后,就发现有明显的器官倾向性,并提出有名的“种子和土壤”学说。血行转移的位置和器官分布,在某些肿瘤具有特殊的亲和性,如肺癌易转移到肾上腺和 脑;[[甲状腺癌]]、[[肾癌]]和前列腺癌易转移到骨;乳腺癌常转移到肺、肝、骨、卵巢和肾上腺等。产生这种现象的原因还不清楚,可能是由于这些器官的血管内皮上有能 与进入血循环的癌细胞表面的粘附分子特异性结合的配体(如血管细胞粘附分子),或者由于[[靶器官]]能够释放某些吸引癌细胞的化学吸引物质(如胰岛素样生长因子 Ⅰ和Ⅱ)。此外,转移瘤在某些组织或器官中不易形成,也可能与这些器官或组织的环境不适合肿瘤的生长有关。如脾虽然[[血液循环]]丰富但转移癌少见,可能是因为 脾是[[免疫器官]];[[横纹肌]]转移瘤很少,可能是因为[[肌肉]]经常收缩使瘤细胞不易停留或肌肉内[[乳酸]]含量过高,不利于肿瘤生长。 (3)肿瘤转移的分子遗 传学:目前尚发现一个单独的转移[[基因]],但已发现一种[[肿瘤抑制基因]]——nm23的表达水平与肿瘤的侵袭和转移能力之间存在有意义的关系。在小鼠模型 中,nm23的表达高者具有低转移性;nm23表达低10倍者伴有高转移。人类的nm23[[基因定位]]于第17位号[[染色体]]。在侵袭性强的肿瘤中nm23基因丢 失。临床上对人乳腺癌的观察发现,淋巴结转移少于三个者,nm23蛋白表达水平高;而有广泛转移者nm23蛋白表达的水平一般均低。如能将nm23蛋白作 为[[标记物]]来预测转移并且在治疗上用于抑制转移,将是肿瘤治疗的一个突破。现此问题正在积极研究中。 {{Hierarchy footer}} {{病理学图书专题}}
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