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生物化学与分子生物学/胆固醇代谢
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{{Hierarchy header}} == 一、肝胆固醇的来源及释放途径== [[胆固醇]]是体内最丰富的固醇类化合物,它既作为[[细胞]]生物膜的构成成分,又是[[类固醇]]类[[激素]]、[[胆汁酸]]及[[维生素D]]的[[前体]]物质。因此对于大多数组织来说,保证胆固醇的供给,维持其[[代谢平衡]]是十分重要的。胆固醇广泛存在于全身各组织中,其中约1/4分布在脑及[[神经组织]]中,占脑组织总重量的2%左右。肝、肾及肠等[[内脏]]以及[[皮肤]]、[[脂肪组织]]亦含较多的胆固醇,每100g组织中约含200至500mg,以肝为最多,而[[肌肉]]较少,[[肾上腺]]、[[卵巢]]等组织胆固醇含量可高达1%-5%,但总量很少。[[肝脏]]胆固醇来源见图5-19。 {{图片|gra3nqm0.jpg|肝胆固醇的来源及释放途径}} 图5-19 肝胆固醇的来源及释放途径 人体固醇的来源靠体内合成及从食物摄取,正常人每天膳食中约含胆固醇300-500mg,主要来自动物内脏、蛋黄、奶油及肉类。植物性食品不含胆固醇,而含植物固醇如β[[谷固醇]]、[[麦角固醇]]等,它们不易为人体吸收,摄入过多还可抑制胆固醇的吸收。 === (二)合成原料=== [[乙酰]]CoA是胆固醇合成的直接原料,它来自[[葡萄糖]]、脂肪酸及某些[[氨基酸]]的[[代谢]]产物。另外,还需要[[ATP]]供能和NADPH供氢。合成1分子胆固醇需消耗18分子乙酰CoA、36分子ATP和16分子NADPH。 === (三)合成基本过程=== 胆固醇合成过程比较复杂,有近30步反应,整个过程可根据为3个阶段。 1.3羟-3甲基戊二酸[[甲酰]]CoA(HMGCoA)的生成 在胞液中,3分子乙酰CoA经[[硫解酶]]及HMGCoA[[合成酶]][[催化]]生成HMGCoA,此过程与[[酮体生成]]机制相同。但细胞内定位不同,此过程在胞液中进行,而酮体生成在[[肝细胞]][[线粒体]]内进行,因此肝脏细胞中有两套同功酶分别进行上述反应。 2. HMGCoA在HMG CoA[[还原酶]](HMGCoA reductase)催化下,消耗两分子NADPH+H+生成[[甲羟戊酸]](MVA) {{图片|gra3nthz.jpg|甲羟戊酸(mevalonic acid,MVA)的生成}} 此过程是不可逆的,HMG还原酶是胆固醇合成的限速酶。 3.胆固醇的生成 MVA先经[[磷酸]]化、脱羧、脱[[羟基]]、再缩合生成含30C的鲨烯,经[[内质网]][[环化酶]]和[[加氧酶]]催化生成[[羊毛脂]]固醇,后者再经[[氧化还原]]等多步反应最后失去了3个C,合成27C的胆固醇(图5-20)。 {{图片|gra3nw35.jpg|甲羟戊酸合成胆固醇}} 图5-20 甲羟戊酸合成胆固醇 {{图片|gra3nw35.jpg|胆固醇的结构}} 图5-21 胆固醇的结构 显示脂肪酸在胆固醇酯中的[[位点]] === (四)胆固醇合成的调节=== 胆固醇合成的过程中HMGCoA还原酶为限速酶,因此各种因素通过对该酶的影响可以达到调节胆固醇合成的作用。 1.激素的调节 HMGCoA还原酶在胞液中经[[蛋白激酶]]催化发生磷酸化丧失活性,而在[[磷蛋白]][[磷酸酶]]作用下又可以脱去磷酸恢复[[酶活性]],[[胰高血糖素]]等通过[[第二信使]]cAMP影响蛋白激酶,加速HMGCoA还原酶磷酸化[[失活]],从而抑制此酶,减少胆固醇合成。[[胰岛素]]能促进酶的脱磷酸作用,使酶活性增加,则有利于胆固醇合成。此外,胰岛素还能诱导HMGCoA还原酶的合成,从而增加胆固醇合成。[[甲状腺素]]亦可促进该酶的合成,使胆固醇合成增多,但其同时又促进胆固醇转变为胆汁酸,增加胆固醇的转化,而且此作用强于前者,故当[[甲状腺机能亢进]]时,患者[[血清胆固醇]]含量反而下降。 2.胆固醇浓度的调节 胆固醇可[[反馈]]抑制HMGCoA还原酶的活性,并减少该酶的合成,从而达到降低胆固醇合成的作用,细胞内胆固醇来自体内[[生物合成]]或胞外摄取。血中胆固醇主要由低密底[[脂蛋白]](LDL)携带运输,借助[[细胞膜]]上的LDL[[受体]]介导[[内吞作用]]进入细胞。当胞内胆固醇过高,可抑制LDL受体的补充,从而减少由血中摄取胆固醇。 现知遗传性家族[[高胆固醇血症]]患者体内严重缺乏LDL受体,因此LDL携带的胆固醇不能被摄取,来自膳食的胆固醇不能从[[血液]]中被迅速清除,故血中胆固醇浓度过高,当体内[[总胆固醇]]过高,超过合成[[生物]]膜、胆汁酸及[[类固醇激素]]等的需要时,胆固醇及其酯则沉积在[[动脉]][[内皮]]下的[[巨噬细胞]]中(这些细胞是由迁移到动脉内皮下的血[[单核细胞]][[分化]]而成的),引起内皮下变形,进而导致[[血小板]]在动脉内壁集聚。若同时伴有动脉壁损伤或胆固醇转运障碍,则易在[[动脉内膜]]形成脂斑,继续发展可使动脉管腔变狭窄。可见[[动脉粥样硬化]]与血中高水平的胆固醇有关,特别与存在于LDL中的胆固醇水平有关。 == 二、胆固醇的转化== 胆固醇在体内不被彻底氧化分解为CO2和H2O,而经氧化和还原转变为其它含环戊烷多氢菲母核的[[化合物]]。其中大部分进一步参与体内代谢,或排出体外。 胆固醇在体内可作为细胞膜的重要成分。此外,它还可以转变为多种具有重要[[生理]]作用的物质,在[[肾上腺皮质]]可以转变成[[肾上腺皮质激素]];在[[性腺]]可以转变为[[性激素]],如[[雄激素]]、[[雌激素]]和[[孕激素]](progestogen);在皮肤,胆固醇可被氧化为7-脱氢胆固醇,后者经常[[紫外线]]照射转变为[[维生素D3]];在肝脏,胆固醇可氧化成胆汁酸,促进[[脂类]]的消化吸收。 胆固醇在肝脏氧化生成的胆汁酸,随[[胆汁]]排出,每日排出量约占胆固醇合成量的40%。在[[小肠]]下段,大部分胆汁酸又通过肝循环[[重吸收]]入肝构成胆汁的[[肝肠循环]](见图5?2);小部分胆汁酸经[[肠道]]细菌作用后排出体外。药物如[[消胆胺]]可与胆汁酸结合,阻断胆汁酸的[[肠肝循环]],增加胆汁酸的[[排泄]],间接促进肝内胆固醇向胆汁酸的转变。肝脏也能将胆固醇直接排入肠内,或者通过肠粘膜脱落而排入肠腔;胆固醇还可被肠道细菌还原为粪固醇后排出体外。 {{图片|gra3nywd.jpg|胆汁酸和胆汁酸盐的肝肠循环}} 图5-22 胆汁酸和胆汁酸盐的肝肠循环 {{Hierarchy footer}} {{生物化学与分子生物学图书专题}}
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