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[[汉坦病毒]]归属布尼亚[[病毒科]],是一种有[[包膜]]分节段的负链RNA[[病毒]],[[基因组]]包括L、M、S 3个片段,分别编码L[[聚合酶]][[蛋白]]、G1和G2[[糖蛋白]]、[[核蛋白]]。汉坦病毒包括引起[[肾综合征]][[出血热]](HFRS)的汉滩病毒(Hantaan virus,HTNV)、汉城病毒(Seoul virus,SEOV)、普马拉病毒(Puumala virus,PUUV)、多不拉伐病毒(Dobrava virus,DOBV),引起汉坦病毒肺综合征(HPS)的无名病毒(Sin Nombre virus,SNV)、纽约病毒(New York virus,NYV)、污黑小河沟病毒(Black Creek Canal virus,BCCNV)、牛轭湖病毒(Bayou virus,BAYV)、安第斯病毒(Andes virus,ANV)以及与人类[[疾病]]关系尚不清楚的一组病毒,如希望山病毒(Prospect Hill virus,PHV)、泰国病毒(Thailand virus,THAIV)、图拉病毒(Tula virus,TULV)、索托帕拉雅病毒(Thottapalayam virus,TPMV)、哈巴罗夫斯基病毒(Khabarovsk virus,KBRV)、El Moro Canyon病毒(ELMCV)、Rio Segundo病毒(RIOSV)、岛景病毒(Isla vista virus,ISLAV)、Muleshoe病毒(MULEV)、Bloodland lake病毒(BLLLV)、Rio Mamore病毒(RMV)、Topografov病毒(TOPV)等。近年来随着新技术的应用和新型病毒的发现,汉坦病毒及其相关疾病的研究得以飞速发展。1998年3月~7日,第四届国际HFRS和汉坦病毒会议在美国亚特兰大市召开,与会的世界各国学者和专家交流了这一领域的最新研究方法和研究成果。现将会议资料综述如下: ==1 实验诊断== 汉坦病毒实验诊断方面的研究,主要集中于[[重组]][[抗原]]的应用和实验诊断方法的快速、敏感和特异。F.Elgh等采用PUU病毒重组核蛋白作为抗原,与乳胶连接进行乳胶微粒[[凝集]]试验,用于[[汉坦病毒病]]的快速[[血清学诊断]],与采用PUU病毒重组核蛋白作为抗原的ELISA相比,特异性为90%,敏感性为94%。Jiro Arikawa等将杆状病毒表达的HTN、SEO、PUU病毒核蛋白用于ELISA,至少应用2种重组抗原(HTN和PUU或SEO和PUU),可以用于汉坦病毒[[感染]]的[[血清学监测]]。杆状病毒表达N端缺失的HTN或SEO病毒核蛋白作为[[免疫荧光试验]](IFA)的抗原,可以区分HTN与SEO[[病毒感染]]。重组核蛋白和N端缺失的核蛋白用于ELISA和IFA,提供了针对汉坦病毒感染的快速、敏感、安全的诊断方法。H.Kallio-Kokko等将杆状病毒表达的PUU病毒核蛋白用于IgG和IgM检测,将[[大肠杆菌]]表达的PUU病毒核蛋白用于IgM检测,敏感性达100%,部分表达的核蛋白用于IgG检测,敏感性较低(70%)。他们还报道了在PUU病毒感染的急性病例中,2/3的病例可以采用RT-PCR试验,从病人的血或尿中检出病毒RNA。T.Tomiyama等将高密度正性颗粒包被[[纯化]]的汉坦病毒抗原,采用高密度颗粒凝集试验(HDPA)对病毒感染进行快速血清学诊断,对HTN病毒感染的检测有较高的敏感性和特异性,对PUU、SN病毒的感染也有低水平的[[交叉反应]]。HDPA与IFA比较,敏感性相近,但比IFA 更为简便快速。W.Irwin等报告了现场调查中[[免疫]]印迹试验在鼠类[[病毒抗体]]检测中的应用。邱建明等采用5’端[[生物素]]标记汉滩病毒特异性[[寡核苷酸探针]],结合磁性分离技术及改进的异硫氰酸胍-酚一步法两种方法提取病毒RNA,进行[[反转录]]套式PCR,用于检测临床HFRS病人[[血清]]。在7d以内病人血清的阳性检出率为100%,8~14d病人血清的阳性检出率为57.14%,15d后病人血清仍能检测到22.73%阳性。[[扩增]]产物经打点杂交检测证实为特异性扩增,这为早期确诊HFRS病人提供了特异、敏感、快速、直接的诊断方法。 ==2 病毒与宿主动物的[[基因]]分析== 各国学者采用病毒与[[宿主]]的基因分析方法,研究汉坦病毒分离株之间或宿主动物之间[[亲缘关系]]的远近,以及病毒与宿主动物的共演化。 2.1 汉坦病毒基因分析 J.W.Song等从韩国绒鼠(Eothenomys regulus)分离了两株PUU相关病毒,命名为Muju(MUJ)病毒。两株病毒G2基因241bp片段序列存在1.2%差异,G2基因241bp片段和S基因208bp片段与PUU病毒相应片段序列的[[同源性]]分别为79.5%~83.4%和80.3%~81.2%。L.Yashina等从俄罗斯远东鼠(Clethrionomys)、姬鼠(Apodemus)和HFRS病人分离的HTN病毒,M片段序列同源性86%~89%,从轻型HFRS病人分离的SEO病毒,M片段序列同源性97%。M.Drebot首次报告了加拿大草原田鼠携带PH样病毒。加拿大不同省份SN病毒M、S片段序列存在25%的差异,并且加拿大西部SN[[病毒株]]与加拿大东部SN病毒株相比,毒株间基因序列更为接近。Yong-Kyu Chu等报告来源于印尼[[板齿鼠]]的病毒株可被SEO型特异[[引物]]扩增,M片段290bp序列分析表明与SEO病毒有7%的差异;来源于泰国板齿鼠的病毒株中,2株为SEO病毒,另1株可被HTN型特异引物扩增,M片段290bp序列分析表明与THAI 749毒株有1%的差异。J.W.Song等将来自波兰的TUL病毒与俄罗斯中部和捷克斯洛伐克共和国的TUL病毒比较,核蛋白与G2糖蛋白[[氨基酸]]序列同源性大于96%,系统发生分析表明波兰的TUL病毒与俄罗斯中部TUL病毒最为接近,但也存在差异。C.Sibold等的另一项研究——对核蛋白编码基因进行系统发生分析表明,西斯洛伐克TUL病毒与捷克TUL病毒相近,东斯洛伐克TUL病毒与俄罗斯中部TUL病毒相近;而3’-NCR的系统发生分析表明,东斯洛伐克TUL病毒与西斯洛伐克和捷克的TUL病毒相近。作者认为,存在东斯洛伐克TUL病毒从中欧和俄罗斯TUL病毒重组的可能性。 ===2.2 宿主动物基因分析=== 多采用[[细胞色素]]B基因分析方法。W.C.Black IV等采用微卫星DNA分析确定鹿鼠之间的基因关系,并研究了鼠类窝内汉坦病毒传播的方式。 ===2.3 病毒与宿主动物的共演化=== 俄罗斯远东地区南部的7种宿主动物中存在4种汉坦病毒(HTN、PUU、SEO、KBR)。L.Minskaya等的研究表明,从非主要宿主动物分离的病毒与标准株[[抗原性]]接近,但在基因[[分子]]特征上与从主要宿主动物分离的病毒不同。A.Vaheri等的研究表明,西伯利亚旅鼠分离的TOP病毒与[[东方田鼠]]分离的KBR病毒S片段同源性[[核苷酸]]水平为82%,氨基酸水平为96%;与欧洲棕背分离的PUU病毒S片段同源性核苷酸水平为77%,氨基酸水平为87%。系统发生分析显示3种病毒具有共同的起源,与相应宿主动物细胞色素B基因系统发生分析结果相一致,表明3种病毒进化过程中有在宿主动物之间进行的水平传播。其中TOP病毒M、S片段3’-NCR最长,可能在3种汉坦病毒中起源最早。J.W.Song等报告韩国姬鼠来源的不同HTN病毒株,M基因324bp片段同源性95%~99%,姬鼠细胞色素B基因424bp和[[线粒体]]DNA D-环区序列差异性0%~3.1%,表明韩国不同地区姬鼠有相同的基因背景,HTN病毒具有相同的来源,在韩国没有发现HTN病毒株与其宿主动物共同发生较大[[变异]]的现象。Heiske A.等进行的系统发生分析表明,欧洲西部PUU病毒与瑞典、芬兰、俄罗斯的PUU病毒不同,同一分枝PUU病毒S片段开放读码框架基因差异性小于8%,不同分枝PUU病毒S片段开放读码框架基因差异大于14%。同一分枝PUU病毒核蛋白氨基酸序列差异0%~2%,不同分枝PUU病毒核蛋白氨基酸序列差异3%~5%。有资料表明,不同地区的欧洲棕背可以分为几个[[亚类]],这一研究支持了PUU病毒与其宿主动物共演化的观点。L.Ivanov等对来源于俄罗斯远东地区东方田鼠的KBR病毒进行研究,结果表明不同KRB病毒株间存在0.5%~4.0%的基因差异,基因差异与捕鼠地区的关系大于与捕鼠年份的关系,表明KBR病毒与东方田鼠之间存在长期的共演化过程。 ==3 [[疫苗]]与抗病毒研究== 近年来HFRS疫苗的研制取得了较大的进展,有些类型的疫苗已经国家批准生产使用,有的已进入临床观察中,有的正在试验室研制和检测中。中国已经研制成功并试生产的3种单价[[灭活疫苗]]经大面积人群[[接种]]观察,安全性较好,并具有较好的[[血清学]]和[[流行病学]]效果。近期([[基础免疫]]后1年)和中期(基础免疫后2年)平均保护率,Ⅱ型[[地鼠]]苗分别为97.81%、88.73%;Ⅰ型上海[[沙鼠]]苗分别为94.08%、91.72%;Ⅰ型天元沙鼠苗均为100.00%;Ⅰ型鼠脑苗分别为88.45%、100.00%。灭活双价沙鼠肾疫苗进行的Ⅱ期[[临床试验]],总反应率为2.5%,3针后[[免疫荧光]][[抗体阳转率]]100.00%,[[中和抗体]][[阳转率]]87.6%(针对Ⅰ型病毒)和96.3%(针对Ⅱ型病毒),单一[[血清型]]阳转率100.00%,两种血清型同时阳转率75.00%。韩国生产的汉坦病毒灭活鼠脑疫苗(Hantavax)的研究表明,基础免疫1年后免疫荧光试验和高密度颗粒凝集试验检测[[血清抗体]]阳性率分别为42.5%和45%,中和抗体阳性率13%。基础免疫1年时加强免疫后,血清抗体阳性率92%,中和抗体阳性率升高至80%。此外,D.Koletzki等构建了携带汉坦病毒核蛋白基因的[[乙肝病毒]][[嵌合体]],在使用和不使用[[佐剂]]的条件下免疫动物,都产生针对乙肝病毒和汉坦病毒的[[特异抗体]]。K.Kamrud等对裸病毒DNA和[[甲病]]毒表达的汉坦病毒进行了评价。采用[[噬菌体]]呈现技术,C.de Carvalho Nicacio等、Tuomas Heiskanen等和梁米芳等分别研制了抗汉坦病毒的重组[[抗体]],为未来HFRS的[[免疫治疗]]开辟了前景。W.E.Severson等报告了[[病毒唑]]对汉坦病毒复制的影响。 ==4 分子[[生物学]]和[[细胞生物学]]== 各国学者在多方面进行了汉坦病毒的分子生物学和细胞生物学研究。T.M.Welzel等和白雪帆等采用基因片段噬菌体表面呈现技术,研究了汉坦病毒[[单克隆抗体]][[识别位点]]。E.Mackow等制备了针对杆状病毒表达的SN病毒核蛋白的单克隆抗体,用于HPS相关病毒的血清学分型研究,并通过NY-1病毒核蛋白[[突变]]研究了单克隆抗体的识别位点。J.W.Hooper等用含有汉坦病毒反基因组的[[质粒]]DNA[[转染]]Vero-E6[[细胞]]后,可以用免疫沉淀的方法检出所表达的NP和G1、G2糖蛋白,但不能用[[生化]]和功能分析检出聚合酶蛋白,也未检出[[感染性]]病毒。B.Anheier等的研究表明,汉坦病毒G1、G2聚合物在[[高尔基体]]的定位由G1蛋白引导,G2蛋白稳定分子定位,G1蛋白氨基酸的变化可能改变G1结构,进而影响聚合物的形成。E.V.Ravkov等的研究表明,BCC病毒核蛋白与[[肌动]]朊[[纤维]]相互作用,可能在汉坦病毒的装配和/或释放过程中起重要作用。B.J.Meyer等采用Northern杂交、RNase保护试验、RT-PCR、克隆测序等方法,对汉坦病毒在Vero-E6细胞内的持续感染进行了研究。 ==5 流行病学== 智利1995年发现首例HPS病人,1995年10月至1997年7月发病仅8例,1997年~12月发病20例,涉及全国11个地区,平均发病年龄29.7岁,[[病死率]]61%。[[病毒基因]]分析表明,发病主要由Andes病毒引起。作者认为,HPS病例的增加与当地汉坦病毒宿主动物数量的增加有关。俄罗斯1978~1996年共发生HFRS91 639例,分布于89个行政区中的61个,其中96.4%来自俄罗斯欧洲部分,3.6%来自亚洲部分,年平均[[死亡率]]分别为4.0/10万和0.6/10万。血清学和基因分型表明,俄罗斯至少存在6种血清型的汉坦病毒:HTN、PUU、SEO、TUL、KRB、TOP。比利时1995年10月至1996年12月发生HFRS 199例,季节分布表现为冬春季的小高峰和夏秋季的大高峰,病人主要为PUU血清型感染。加拿大截止1997年11月共发生HPS 21例,分布于3个西部省份,病死率33%,[[流行病学调查]]表明全国都有携带病毒的宿主动物分布,而HPS发病与接触鼠类的机会有关。日本从17个海港中的16个和3个飞机场中的2个检出宿主动物携带汉坦病毒,作者提出应建立监测体系并采取相应预防措施,检查人群病毒感染率。 ==6 生态学== 气候、鼠类栖息地条件、鼠类繁殖强度、[[种群]]构成等因素的变化影响鼠密度,而宿主动物病毒感染率随着时间和地点的不同不断发生变化。不同的鼠密度、宿主动物病毒感染率和与人群接触的机会,影响疾病的暴发或散发。T.S.Chiueh等对台湾进行的血清流行病学研究表明,当地虽然没有确诊的HFRS病人,在宿主动物中却存在汉坦病毒的感染,在与鼠类接触的职业人群和[[慢性肾衰]]及[[发热]]病人中,血清抗体阳性率较高。C.Ahlm等报告瑞典北部野生驼鹿具有较低的汉坦病毒[[感染率]]。Yun-Tai Lee等发现,韩国[[蝙蝠]]、棕头鸦雀携带PUU病毒。O.A.Alexeyev等的研究表明,在PUU抗体阳性欧洲棕背中,大部分(74%)不能检出病毒RNA或抗原,也不具有感染性。此外,为表示汉坦病毒株对Vero-E6细胞适应能力与宿主动物种类的关系,L.Ivanov等用鼠肺[[标本]]汉坦病毒抗原[[滴度]]、病毒分离成功率、病毒分离天数等计算适应指数,[[黑线姬鼠]]为0.32,[[大林姬鼠]]为0.17,东方田鼠为0.10,棕背为0.06。 ==7 临床== 多项报告对HFRS和HPS的[[后遗症]]进行了调查,研究表明两种疾病的恢复病人与健康人比较,分别存在[[肾脏]]或肺功能的异常。M.Howard等对患有HPS的孕妇进行了调查,结果表明患有HPS的孕妇预后与其他HPS患者相同,患有HPS孕妇的[[胎儿]]与其他患有[[成人呼吸窘迫综合征]]的孕妇的胎儿差异不大,研究中没有发现SN病毒在人类[[垂直传播]]的现象。 ==8 [[病理]]与[[免疫反应]]== HL Van Epps等研究了针对HTN病毒感染的人T[[淋巴细胞]]的反应,包括针对核蛋白或G1蛋白的和 T[[细胞系]],部分针对核蛋白的 T细胞系与无名病毒核蛋白有交叉反应,而针对核蛋白或G1蛋白的 T细胞系与无名[[病毒蛋白]]没有交叉反应。这种引起不同汉坦病毒病(HFRS和HPS)的毒株,人T细胞系的交叉反应在病理研究和疫苗研制中具有重要意义。F.A.Ennis等进行的另一项研究,从HPS病人血中分离和 T细胞系,有些细胞系识别的区域在不同汉坦病毒株间相对保守,但有些T细胞系不能识别汉坦病毒单一的氨基酸改变,另一些T细胞系能识别关系较远的分离株,如安第斯和普马拉病毒的相应区域。C.Mansilla等对安第斯病毒致死病人[[尸检]]结果表明,Andes-HPS和SNV-HPS引起的病理改变和病毒抗原分布相似,但Andes-HPS病例发现有充血性心[[肌炎]]和Ⅱ型肺[[单核细胞]]活性,并有较多的肝[[染色]]。M.Bharadwaj等从Andes-HPS病人[[气管]]中检出病毒RNA,认为安第斯病毒可能在人-人间传播。还有报告研究了血[[组胺]]和缓[[激肽]]、类脂[[过氧化物]]、[[血管]][[加压素]]、[[溶酶体]]、[[红细胞膜]][[腺苷三磷酸酶]]等在HFRS病理改变中的作用。S.C.St Jeor等研究了SN病毒在鹿鼠体内的持续感染,感染后几周至几个月内,随着抗体水平的增高,血清中病毒消失,其他组织中病毒减少。Karen L.Hutchinson等研究了BCC病毒在刺毛棉鼠体内的感染,感染后前几周,定量PCR在除[[血液]]外的各组织中检出病毒cRNA,以后病毒cRNA减少,感染5个月后只在脑内检出;感染后1周血液中存在感染性病毒,2周时达高峰,3周时显著减少;感染后5个月在[[肾上腺]]、肝、肾、[[睾丸]]仍可低水平检出感染性病毒;感染后70d内尿中可分离到病毒;感染14d后可检出BCC抗体。杨守敬等的研究表明,HFRS的[[休克]]和[[出血]]引起的[[局部缺血]]可以导致热休克反应,在病人组织中表达72KD和73KD的[[热休克蛋白]],保护组织细胞免于损伤。他们的另一项研究,通过[[增生]][[细胞核]]抗原以及细胞分裂中波形蛋白抗体的检测表明,在HFRS组织损伤过程中,存在细胞的再生和DNA的修复,修复程度与损伤的严重程度有关。 HFRS是严重危害我国人民健康的[[病毒性疾病]]之一。自80年代初成功分离病毒以来,HFRS和汉坦病毒的研究取得了大量成果,尤其近年来灭活疫苗的研制成功,为有效预防本病创造了条件。但我们在[[病原学]]、实验诊断、免疫病理和分子生物学等方面与国外研究尚有差距,仍存在许多有待解决的问题。随着今后研究的深入,对本病认识的逐步加深,才能最终有效控制本病在我国的流行。 [[分类:病毒]][[分类:生物]]
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