戊二酸尿症Ⅰ型
戊二酸尿症Ⅰ型（Glutaric aciduria type Ⅰ,GAⅠ，GATⅠ）也称作戊二酸血症Ⅰ型，是由戊二酰辅酶A脱氢酶(GCDH)缺陷引起的赖氨酸、羟赖氨酸和色氨酸代谢障碍致体液中戊二酸、3-羟基戊二酸、戊烯二酸蓄积。常于出生后3至36个月时因非特异性疾病诱发急性脑病危象，致严重神经功能后遗症或死亡。是一种罕见的常染色体隐性遗传病，用串联质谱或气相色谱/质谱联用技术进行新生儿筛查可检出此类患儿。
病因
GAl是由GCDH基因异质性突变引起。该基因位于19p13，含11个外显子。现已发现的致病基因突变有200余种。白种人常见突变为R402W，我国常见突变为IVSl0-2A>C。致病突变影响GCDH活性。大多数患者酶活性完全缺乏，少部分患者残余部分酶活性，残余酶活性最高可达30％，不同的突变致酶缺陷程度各不相同。但是基因型和该症的临床表现间并无相关性。发热、感染、饥饿等环境因素比遗传因素在GAI致神经损伤中具有更重要的意义。
GCDH缺陷致赖氨酸、羟赖氨酸和色氨酸代谢受阻而致戊二酸、3-羟基戊二酸、戊烯二酸在组织和体液中蓄积，尤其在脑组织中浓度比其他组织中高数倍。研究表明该类代谢累积物在中枢神经系统内内源性生成且不易通过血脑屏障而在脑内蓄积。
目前，异常代谢累积物致神经毒性机制主要集中在兴奋性损伤、能量代谢受损和氧化应激三大方面。此外，胶质细胞活化、血管损伤、炎症因子等亦协同参与神经损伤。具体损伤机制尚存在争议。主要表现在3-羟基戊二酸是否为主要神经毒性代谢物致神经元损伤；N-甲基-D-天冬氨酸受体是否直接介导神经元损伤，及其拮抗剂治疗是否有效。能量代谢受损是代谢累积物直接所致还是继发于氧化应激损伤。各种假说相互影响渗透，各作用机制相互协同或拮抗作用。有待进一步的研究指导临床应用[1]。
发病率
戊二酸尿症的发病率约在1/30000-1/40000之间[2]。
临床表现
患儿多于出生时或出生后不久即表现为大头畸形，但多无其他临床表现，或仅有轻微的非特异性神经系统症状，如肌张力低下、兴奋、喂养困难、惊厥等，易被忽视。影像学检查可发现额颞部脑萎缩、大脑外侧裂增宽、伴或不伴蛛网膜囊肿。部分病例存在类似小外伤所致的急性硬膜下血肿，伴或不伴视网膜内出血，及慢性硬膜下积液的表现。此时易被误诊为儿童虐待等非意外创伤。
神经系统症状进展缓慢。但在出生后3至36个月时，感染、发热、饥饿、疫苗接种等应激事件所致的机体高代谢状态易诱发急性脑病危象，而加重神经系统症状，出现失大脑控制、癫痫样异常活动(脑电图无痴性放电)、惊厥或昏迷、运动功能缺失、肌张力障碍、吮吸和吞咽反射减弱等神经功能障碍甚至死亡。随着慢性病程进展，脑白质和中脑进行性病变，肌张力减退最终演变为痉挛状态。若没有及时合理治疗，大部分患者发生基底节(纹状体)不可逆性损伤，出现全身肌张力障碍、痉挛性瘫痪、舞蹈手足徐动症等锥体外系症状后遗症和大脑萎缩，伴双边大脑外侧裂明显扩大，智力发育也可能迟滞。部分患者无上述典型临床表现和病程进展而表现为特殊类型。部分患者无急性脑病危象发作而在出生数年后逐渐出现运动延缓、肌张力异常和随意运动障碍等神经系统症状。此类患者为隐匿型。戊二酸尿症的神经系统障碍多出现在6岁以内，但也有病例在13岁甚至成年后出现神经系统症状，此类为晚发型。
其他不常见临床表现还有难治性癫痫、脑白质病变及横纹肌溶解等。但患者智能落后不明显。该症临床表现具有异质性，即基因型相同的来自同一家庭的患儿其临床表现也可不同一。根据尿有机酸分析戊二酸含量又可将戊二酸尿症分为低分泌型和高分泌型两种亚型，两种亚型发生急性脑病危象的风险无差别，即生化分型和临床表现无关[2]。
诊断
合理的治疗不能改善已有的神经损害，但是可以阻止进一步的损伤。因此早期的诊断对于戊二酸血症I型患者尤为重要。部分国家已把该症划入新生儿筛查疾病范畴，在患儿出现脑病危象损伤前干预治疗，明显改善患者神经系统预后。
核磁共振是评估GAl患者脑损伤的重要手段，T2加权可见患儿额颞叶脑萎缩、双边大脑外侧裂囊样扩张呈“蝙蝠翼样”或“盒样”裂、硬膜下水瘤或血肿、豆状核及白质区异常信号。随病情进展，以上改变更加明显。磁共振波谱分析技术(MRS)可无创性研究活体脑神经代谢功能和生化信息。基底节乳酸盐蓄积提示脑氧化代谢受损，胆碱升高提示神经元丢失和脱髓鞘病变，N-乙酰天冬氨酸降低提示神经元体积缺失和神经元功能障碍。但是尚未发现与GAI患者一致的MRS表现。
戊二酸水平常通过串联质谱或气相色谱-质谱联用技术进行分析。血、尿戊二酸水平在典型患者中即使非急性期也会升高，但在少数低分泌型患者中能完全正常。3-羟基戊二酸虽然在不同的实验室检测方法和正常值标准有所不同，但是在所有患者中均有升高，故可作为诊断性代谢产物。急性发作期可能还会检测到戊烯二酸和酮体。血、尿戊二酸升高的患者其戊二酰肉碱水平也会升高。
其他戊二酸升高的疾病还有戊二酸尿症Ⅱ型(伴低血糖、汗袜臭味和脑肾畸形)、戊二酸尿症Ⅲ型(3-羟基戊二酸及酰基肉碱水平正常)、α氨基脂肪酸血症(有其他氨基酸脂肪酸代谢物)、短肠综合征和肠道感染(3羟基戊二酸不升高)等。要注意鉴别。
典型的临床表现及影像学发现即可初步怀疑GAl的诊断。高分泌型患者结合尿有机酸分析即可做出诊断。低分泌型患者还需结合培养成纤维细胞中GCDH活性分析或基因突变分析进行诊断。
国内现多用串联质谱分析血斑酰基肉碱水平筛查新生儿，酰基肉碱升高者再用气相色谱/质谱联用技术分析尿戊二酸和3-羟基戊二酸含量、头部MRI联合检查进一步确诊。也有报道产前磁共振检查可筛查出GAl[1]。
治疗
目前，对GAl的治疗主要为预防纹状体神经元损伤，对于已经损伤的神经元，尚无治疗措施给予逆转。所以早期诊断及合理治疗能明显改善患儿预后，预防神经元损伤。治疗主要为饮食控制结合肉碱和核黄素补充，以维持患儿血、尿中戊二酸和3-羟基戊二酸在正常水平。
新生儿筛查出的患儿自出生即予饮食控制，在维持正常生长发育的前提下，为患者应对突发的代谢紊乱提供安全的空间并防止肉碱耗竭。饮食控制主要是限制蛋白和赖氨酸摄人量。类似于苯丙酮尿症患儿，应制定个体化的饮食方案。不同的年龄段有不同的标准，婴儿鼓励母乳喂养，同时辅以无赖氨酸、低色氨酸配方奶。6岁后则应避免过量摄人天然蛋白质。也有学者指出无赖氨酸饮食补充精氨酸有助于改善患儿预后。发生感染、发热、呕吐、腹泻等应激事件(尤其是6岁内)时，应积极对症治疗和能量补充。6岁以后急性神经系统损伤风险降低，仍要注意神经系统症状并及时治疗。由于国内尚未普及新生儿筛查，多数患者为出现神经系统症状以后就诊检出，一旦检出即应积极饮食控制结合肉碱和核黄素补充治疗。对于已发的神经系统后遗症，如运动障碍、癫痫、硬膜下血肿、蛛网膜囊肿等，各专业医生要注意鉴别诊断，并加强交流，制定合适的治疗方案[1]。