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急诊医学/抗凝药、溶栓药
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{{Hierarchy header}} '''(一)[[肝素]]''' 1.药理作用 是一种[[粘多糖]][[硫酸]]酯,其结构中所含[[磺胺]]基有强负电荷,是抗凝血活性的有效基团。肝素有多方面的作用。 (1)抗凝血:对[[凝血]]链锁反应的多个环节,[[血小板]]粘附、聚集,以及[[纤维蛋白溶解系统]]均有影响。肝素的抗凝活性是由于它与[[蛋白质]],尤其[[凝血因子]]相互作用而引起。肝素需[[抗凝血酶]]Ⅲ为辅因子,[[凝血酶]]及凝血因子Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ等,都是具有以[[丝氨酸]]为活性中心的[[蛋白水解酶]]。肝素与抗凝血酶Ⅲ的[[赖氨酸]][[残基]]结合,发生空间[[构象]]改变,使它易于与活性丝氨酸部位反应,因而抑制上述凝血因子的促凝活性,主要抑制凝血酶和激活的凝血因子Ⅹ。由于抑制了在[[凝血机制]]中占中心位置的激活的凝血因子Ⅹ,使[[凝血酶原]]不能转为凝血酶;由于也抑制已形成的凝血酶活性,使[[纤维蛋白原]]不能转变为[[纤维蛋白]],使[[凝血时间延长]]。肝素也抑制凝血酶对Ⅷ、Ⅴ、Ⅷ因子的激活,血小板第3因子释放等方面的作用。肝素也抑制纤维蛋白所致的[[血小板聚集]]。 (2)激活[[脂蛋白脂肪酶]]:促使[[血脂]][[蛋白]]转运,脂血廓清。 2.药代学 口服无效,必需注射。静滴部分被血小板第4因子中和。主要在肝[[代谢]](80%),[[休克]]时肝[[血流量]]减少,代谢减弱。20%以原型尿排出。T<sub>1/2</sub>依赖于剂量,小剂量时(<5000IU,静滴)约为1h;较大剂量时2~6h。不通过[[胎盘]],不自乳汁[[排泄]],可用于[[妊娠]]。 3.治疗应用 肝素[[抗凝作用]]迅速,半减期短,常用于短期内需抗凝或口服抗凝剂之前。 适应证为治疗和预防[[血栓形成]]和[[栓塞]],如严重不稳定型[[心绞痛]]而预防[[心肌梗死]];[[深静脉炎]],[[肺栓塞]],肢体动脉栓塞等;[[弥漫性血管内凝血]];[[心脏外科]]手术[[体外循环]]。禁忌证有[[出血]]素质或[[凝血障碍]]患者,活动性[[溃疡病]],新创口未愈者,产后或[[先兆流产]]者,休克,[[感染性心内膜炎]],严重肝、[[肾功能不全]]及[[恶性高血压]]患者。[[糖尿病]]患者慎用,血小板明显减少患者应减量,[[酸中毒]]者应先纠正酸中毒。[[阿司匹林]]、[[链激酶]]等避免与肝素合用。 国内[[针剂]]每支12500IU(1ml相当100mg)。负荷量为1mg/kg(或5000IU),[[静注]]或加入5%~10%[[葡萄糖]]液或[[生理盐水]]100ml滴注,每分钟20~30滴。维持量用1000~1500IU/h,或者每6h静滴(最好用[[输液泵]])0.5mg/kg。预防用低剂量可以5000IU深部皮下(腹壁或骼嵴)注射,每8~12h一次。不宜肌注,因可造成注射部位[[血肿]]。还必须根据病情、病期、有无出血[[症状]]及实验室监测随时调整剂量。具体剂量应个体化。 [[凝血时间]]([[试管]]法)为实用监测方法,可床旁进行。给药前测,下次给药前1h重复,使凝血时间控制在正常值的2~3倍(20~30min),正常值为8~12min。[[活化]]部分凝血活酶时间(APTT),正常值约35s,做为剂量指标宜控制在正常值的1.5~2.5倍(即60~80s)。凝血时间大于30min,或APTT大于100s则表示已过量。改口服[[抗凝药]]时,应有3~5天重叠。 4.[[不良反应]] 自发性出血,为主要的[[并发症]],往往因过量或存在禁忌证,宜监测以避免。[[血小板减少]](可逆性),偶有过敏反应,有[[荨麻疹]]、[[鼻炎]]、结合膜炎、[[发热]]等。长期使用患者,可发生暂时性[[秃发]]、[[骨质疏松]]等。 当肝素引起出血症状,或存在禁忌,需迅速中止其作用时,可用[[鱼精蛋白]](Protaminesulfate)中和,1%鱼精蛋白5ml可中和肝素50mg(缓慢静注)。如最后一次肝素注射已2h,鱼精蛋白用量可减半。如因[[心脏]]手术、血[[透析]],需迅速中和肝素,鱼精蛋白量可为肝素的1.5~2倍。大剂量鱼精蛋白本身可引起出血、[[过敏反应]]等,甚至危及生命。 5.[[药物相互作用]] 阿司匹林及其他[[水杨酸]]制剂给予用肝素治疗的病人,可能引起出血。口服抗凝药轻度增加肝素作用。抗组胺药、[[洋地黄]]、[[奎尼丁]]、[[青霉素]]、[[四环素]]等抑制肝素的抗凝作用。 [[溶血]]栓治疗是指用药物([[激活剂]])激活纤维蛋白溶解系统,使[[血浆]]素原转变成大量血浆素,后者引起纤维蛋白降解,从而加速已形成的[[血栓溶解]]。溶血栓治疗可使[[血块]]迅速、完全地溶解,但出血并发症发生率也较高。目前用于临床的主要有链激酶、[[尿激酶]],尚在研究中的组织型血浆素原激活剂(TPA)将成为有前途的药物。 '''(二)链激酶(Streptokinase,SK)''' 1.药理作用 为一种间接的血浆素原激活剂(由β-[[溶血性]]链球菌所产生的非[[酶蛋白]]质)。它与人血浆素原或血浆素形成[[复合物]]后具有活性。循环复合物渗入[[血栓]],并激活吸附、沉积在血栓中的血浆素原,引起血栓内在性溶解;循环中所产生的血浆素和血浆中的抗血浆素结合,在血栓形成部位释放,产生血栓的外源性溶解。SK是一种异体蛋白,可以引起[[免疫反应]]而降低药物效应,并引起过敏反应。既往曾有[[链球菌感染]]的患者,体内几乎均存在[[抗链球菌激酶]][[抗体]],故首次剂量必须超过[[溶栓]]的需要量以中和这种抗体。 2.药代学 T<sub>1/2</sub>为10~12min。 3.适应证 肺栓塞;深部[[静脉血栓形成]];[[周围动脉栓塞]];急性心肌[[梗死]],症状开始6h内;[[动静脉瘘]]血栓形成(血透析病人)。 4,禁忌证 绝对禁忌证为活动性[[内出血]];新近发生的[[脑血管意外]]、[[脑肿瘤]](2个月内),中度的凝血机制障碍、血小板缺陷或出血素质。相对禁忌证为[[外科]]大手术、[[创伤]],或创伤性检查后未满10天;未控制的严重[[高血压]];[[心房]]颤动(可能促发[[脑栓塞]]);妊娠或产后未满10天;心、肺[[复苏]]后伴[[肋骨骨折]];原有[[内科]]出血条件者,如[[支气管扩张]],严重的肝、肾功能不全,脓毒性血栓静脉炎。 5.用法、剂量 开始治疗前应测定凝血时间、[[凝血酶时间]]、活化部分凝血[[激酶]]时间、[[凝血酶原时间]]、[[血红蛋白]]、[[血小板计数]]、血球积压,以除外凝血障碍及作为以后监测的基准。 [[粉剂]]每瓶100000或600000IU。静滴时150万IU,60min内持续滴注,监测上述指标以调整剂量,使凝血酶时间延长至正常的2~4倍。开始治疗前如已用肝素或口服抗凝药,需等APTT或凝血酶原时间恢复后再开始本药治疗,用本药后需再用肝素治疗以预防血栓形成再发。 6.不良反应 (1)出血:为最常见的并发症。严重者需中止治疗,发生率约25%。尽量减少[[静脉穿刺]]次数,避免[[肌肉注射]]或[[动脉]]取[[标本]],不同时使用非[[类固醇]]抗类药或口服抗凝药,以减少出血的发生。出血处理,一般终止滴注,溶解活性即可中止。如出血严重,应输鲜血,或新鲜冰冻血浆,有时需用氨已酸(EACA)或[[氨甲苯酸]](PAMBA)以[[拮抗]]血浆素原。如静脉穿刺部位持续渗血可用浸有EACA的[[止血]]棉按压止血。 (2)过敏反应:用SK治疗者发生率约15%。包括荨麻疹、潮红、[[头痛]],偶发生[[支气管痉挛]]、[[低血压]]。可用氢化[[考的松]][[静脉注射]](100mg)。为预防其发生,可给药前30min肌注[[非那更]]25mg,或静注[[地塞米松]]2.5~5mg。 (3)发热、发生率约30%。 '''(三)尿[[激素]](Urokinase,UK)''' 1.药理作用 是一种由肾细胞合成的蛋白水解酶,为血浆素原的直接激活剂、人肾[[组织培养]]中含有大量以无活力的[[前体]]形式存在的尿激酶,通过[[蛋白水解]]作用而形成具活力的尿激酶,低分子系列可作为临床[[溶栓药]]。[[人尿]]提取的高、低分子系列可作为溶栓药、尿激酶直接使血浆素原转变为血浆素,对纤维蛋白原或其他[[血浆蛋白]]有溶解作用。 2.药代学 T<sub>1/2</sub>为12~16min. 3.治疗应用 适应证、禁忌证均同SK。[[粉针剂]]每瓶分别为6000、60000、250000IU等。负荷量为40万IU/min,静脉注射(10min),以后以40~60万IU于1~2h内静滴。UK目前价格昂贵。 4. 不良反应 也可引起出血、发热,但罕引起过敏反应,此点不同于SK。 '''(四)组织血浆素原激活剂(Tissueplasminogen actirator,t-[[PA]])''' 为一种血浆素原的直接激活剂,与纤维蛋白结合的亲和力很强,大大超过尿激素。t-PA与血栓内的纤维蛋白结合成[[复合体]],作用于血浆素原转变为血浆素而溶解新鲜的纤维蛋白,t-PA只引起局部的溶纤而不产生全身溶栓状态,此为前述两者所不及。t-PA主要来自[[血管]]壁,由[[内皮细胞]]合成,并不断释放。1983年自人[[黑色素细胞]]瘤[[细胞株]]中找出携带t-PA的[[基因]],通过[[DNA重组]]技术,在[[大肠杆菌]]中进行表达后,能大量生产t-PA。t-PA不具[[抗原性]],不会引起过敏反应,[[生物]]半减期短暂,有利于溶栓失败者及时进行[[冠状动脉]]旁路搭桥和冠状动脉形成术,为很有前途的溶栓药物。治疗应用的适应证同SK。剂量10mg于10min内静注;继以第1h输入50mg,第2h40mg。 (游凯) ==参考文献== [1] Pentel P,et al: Drug therapyfor cardiac emergencies:pharmacokinetic consideration.In: scheinman MM(ed):Cardiac Emergencies.p288,Saunders. philadelphia. 1984 [2] Goldberger E(ed):Teatment ofCardiac Emergencies 4th ed.p323,Mosby,St.Louis. 1985 [3] Leier CV(ed):CardiotonicDrugs.A clinical Survey pp85,199,Marcell Dekker.New York. 1982 [4] Ewy GA,Bressler R(eds):Cardiovascular Drugs And the Management of HeartDisease.p57,69,95,103,157.Raven. New York.1982 [5] Conh CR(ed): Cardiac DrugTherapy.Davis.philadelphia.1984 [6] Gould LA(ed:) Drug Treatmentof Cardiac Arrhythmias.Futura.Mount Kisco.1983 [7] 陈新谦等(主编):新编药物学,第12版。人民卫生出版社,1985 [8] Bochner F et al(eds):Handbook of Clinical Pharmacology.2nd ed .Little Brown.Boston.1983 [9] British National FormularyNo.9 London.1985 [10] Gillies Hc,et al(eds):ATexbook of Clinical pharmacology.2nd ed. Hodder and Stoughton.London 1986 [11] Gilman AG,Goodman LS,etal(eds): The pharmacological Basis of the Therapeutics.7th edp716,1338.MacMillan.New York ,1985 [12] Laffel GL et al:Thrombolytic Therapy : a new strategyfor the treatment of acute myocardial infarction.N Eng1 J Med 1984; 311:710,770 {{Hierarchy footer}} {{急诊医学图书专题}}
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